新修訂的《藥品管理法》于8月26日經(jīng)全國人大常委會(huì)審批通過，其中一大亮點(diǎn)就是鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新，加快新藥上市。包括優(yōu)化審評(píng)流程，提高審評(píng)效率，將此前實(shí)施多年的臨床試驗(yàn)審批制，改為默示許可制。

       與《藥品管理法》修訂案出臺(tái)幾乎同時(shí)，大批國內(nèi)藥企的代表出席了8月25-26日在連云港市舉辦的2019全國醫(yī)藥工業(yè)信息年會(huì)，“創(chuàng)新藥”也正是與會(huì)的藥企老總和醫(yī)藥專家們的熱點(diǎn)話題。

       關(guān)于創(chuàng)新藥，政策與市場(chǎng)的互動(dòng)連接從未如此緊密。從政府角度，面對(duì)老齡化加速及慢病、癌癥高發(fā)，巨大的市場(chǎng)需求已經(jīng)對(duì)中國醫(yī)藥市場(chǎng)的創(chuàng)新供給形成倒逼壓力；從企業(yè)角度，面對(duì)去年以來頻頻發(fā)力的“4+7”藥品帶量集中采購試點(diǎn)、國家醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整等新政，以往靠低含金量的仿制藥、輔助用藥爭(zhēng)奪市場(chǎng)規(guī)模，以藥品回扣換取市場(chǎng)份額的策略受到嚴(yán)重?cái)D壓，如今已到了不創(chuàng)新難以生存的地步。

       何為創(chuàng)新藥？依照相關(guān)法規(guī)，創(chuàng)新藥分為六類，第一類是指未在國內(nèi)外上市銷售的藥品，可謂是“從零到一”的藥品；其余五類，則是在已有藥品基礎(chǔ)上，改變給藥途徑、劑型等的藥品。當(dāng)下大批國產(chǎn)藥企競(jìng)相研發(fā)上市的，多是指一類創(chuàng)新藥。從審批角度視之，創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市須經(jīng)三關(guān)：一是新藥注冊(cè)，審核其藥理、毒理數(shù)據(jù)，經(jīng)注冊(cè)方能進(jìn)入臨床試驗(yàn)；二是臨床試驗(yàn)，普遍須經(jīng)三期；三是上市審批，其后才能生產(chǎn)銷售。

       在中國，創(chuàng)新藥長(zhǎng)期停留于概念層面，本土藥企研發(fā)投入薄弱，技術(shù)能力不強(qiáng)；國外新藥獲批入境銷售的步伐緩慢，對(duì)國產(chǎn)藥品長(zhǎng)期形成不了競(jìng)爭(zhēng)壓力。這一形勢(shì)在2018年發(fā)生逆轉(zhuǎn)，當(dāng)年，兩款進(jìn)口PD-1抗癌免疫藥相繼獲批上市，其審批速度前所未有。國內(nèi)多家藥企紛紛提交抗癌免疫藥上市申請(qǐng)，唯恐落于人后。2018年一年，中國共受理一類創(chuàng)新藥的注冊(cè)申請(qǐng)264個(gè)，較2017年增長(zhǎng)了21%。藥物適應(yīng)癥主要集中在腫瘤、內(nèi)分泌和消化系統(tǒng)領(lǐng)域。

       政策之手與市場(chǎng)之手雙雙發(fā)力，創(chuàng)新藥已是當(dāng)下大熱的名詞，業(yè)界更是歡呼中國創(chuàng)新藥的黃金時(shí)代已經(jīng)到來。然而在25日舉行的全國醫(yī)藥工業(yè)信息年會(huì)上，與會(huì)藥企老總們的心情并不輕松，甚至有“不創(chuàng)新是等死，創(chuàng)新會(huì)早死”之議。

       對(duì)藥企老總而言，創(chuàng)新藥的背后，是耗時(shí)長(zhǎng)久、耗資巨大的研發(fā)，是市場(chǎng)定位的艱難抉擇，也是對(duì)未來市場(chǎng)銷售回報(bào)預(yù)期的無窮無盡的焦慮。對(duì)投資者而言，盡管號(hào)稱“錢不是問題”，但當(dāng)下中國創(chuàng)新藥市場(chǎng)估值過高、泡沫增大已是顯而易見的常識(shí)，驟然而來的黃金時(shí)代也有可能驟然消退。

       仿制到創(chuàng)新的艱辛

       1990年，江蘇省東北部，一家默默無名的藥廠——連云港制藥廠，迎來了一位名叫孫飄揚(yáng)的掌舵人。

       在此之前，國內(nèi)藥企都是靠仿制來滿足臨床需求。除了青蒿素的研發(fā)之外，能在國際上叫上名號(hào)的中國創(chuàng)新藥寥寥無幾。孫飄揚(yáng)接手的這家藥廠也不例外，幾乎全靠紅藥水、抗生素勉強(qiáng)維持運(yùn)營，技術(shù)含量低下，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。

       在遍地仿制淘金的時(shí)代背景下，孫飄揚(yáng)卻做了一個(gè)另類和激進(jìn)的決定，用制藥廠幾乎一年的收入買下了中國醫(yī)科院藥研所開發(fā)的抗癌新藥異環(huán)磷酰胺的專利權(quán)，又相繼在連云港、上海設(shè)立研發(fā)中心。

       誰也不曾想到，這家不起眼的小工廠，日后憑借五個(gè)一類新藥的成績(jī)，成為研發(fā)投入的國產(chǎn)藥企。如今，連云港制藥廠早已轉(zhuǎn)制更名為恒瑞醫(yī)藥，是中國醫(yī)藥股的“市值一哥”。而孫飄揚(yáng)本人自2016年以來，連續(xù)三年蟬聯(lián)全國醫(yī)藥領(lǐng)域首富。

       創(chuàng)新藥的研發(fā)，無疑促進(jìn)了恒瑞的成功。在這之后，眾多藥企意識(shí)到創(chuàng)新的重要性，紛紛加大研發(fā)投入，試圖品嘗創(chuàng)新帶來的甜頭。截至2018年1月，全球新藥研發(fā)的醫(yī)藥企業(yè)共4134家，中國擁有的新藥研發(fā)企業(yè)達(dá)206家，占5%，與加拿大并列第三。

       然而，中國創(chuàng)新藥的歷程異常艱辛。2000年以來，國內(nèi)的創(chuàng)新環(huán)境并不寬松。中國抗體制藥有限公司董事長(zhǎng)梁瑞安講述，“當(dāng)時(shí)，拿到第一個(gè)批件的時(shí)候特別困難，我們做的靶點(diǎn)是全新的，沒有人碰到過這些靶點(diǎn)。藥監(jiān)局不認(rèn)可，醫(yī)院也不愿去做。”

       直到2015年，創(chuàng)新藥才迎來真正發(fā)展的元年。興業(yè)證券行業(yè)報(bào)告指出，臨床數(shù)據(jù)自查等一系列藥品審評(píng)注冊(cè)改革拉開了新藥研發(fā)轉(zhuǎn)折的序幕，仿制藥一致性評(píng)價(jià)、化藥注冊(cè)分類改革、上市許可人制度試點(diǎn)等一系列重磅政策接踵而至。這些政策的出發(fā)點(diǎn)是與國際接軌，鼓勵(lì)創(chuàng)新。

       而一次性評(píng)價(jià)、4+7帶量采購政策出臺(tái)后，更使仿制藥經(jīng)歷了轉(zhuǎn)型的陣痛。藥企開始意識(shí)到，仿制藥時(shí)代已逐步走向末路，創(chuàng)新藥或許才是未來市場(chǎng)的殺手锏。

       “原先，大家討論的焦點(diǎn)是怎么做到銷售模式革新，把自己普遍的產(chǎn)品差異化賣好?，F(xiàn)在大家都在討論創(chuàng)新，都在討論產(chǎn)品線。”也就在近三年，人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司董事長(zhǎng)王學(xué)海明顯感受到，醫(yī)藥企業(yè)必須要?jiǎng)?chuàng)新，做差異化的產(chǎn)品。要么提升質(zhì)量，要么控制成本，從而提高競(jìng)爭(zhēng)力。

       創(chuàng)新藥扎堆之后

       一個(gè)個(gè)藥企開始“造富”神話，一個(gè)個(gè)創(chuàng)新藥也踏上了“封神”之路。

       八點(diǎn)健聞從全國醫(yī)藥工業(yè)信息年會(huì)上了解到，2007年-2019上半年，申報(bào)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)或生產(chǎn)的國內(nèi)企業(yè)達(dá)700家，創(chuàng)新藥品種數(shù)百個(gè)。與此同時(shí)，國產(chǎn)創(chuàng)新藥市場(chǎng)容量也在不斷擴(kuò)大。近6年，創(chuàng)新藥復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)27%。2018年，創(chuàng)新藥國內(nèi)銷售總額超過110億元。

       創(chuàng)新藥市場(chǎng)的資本同樣火熱。自2015年以來，以百濟(jì)神州、華領(lǐng)醫(yī)藥為代表的幾十家本土創(chuàng)新型新藥研發(fā)公司先后宣布了大筆融資，主要集中在A輪到C輪之間，金額均達(dá)到了億元人民幣以上。

       而在今年6月，豪森藥業(yè)正式登陸港交所。開盤當(dāng)天，曾上漲至21.20港元/股，市值逾千億港元。8月12日，微芯生物成功上市，當(dāng)日市值達(dá)400億元。

       “國家一年就批準(zhǔn)了10個(gè)國產(chǎn)的一類新藥，說明新藥研發(fā)能力確實(shí)有了顯著的提高，越來越多的企業(yè)主動(dòng)參與新藥研發(fā)。”但是，中國科學(xué)院院士陳凱先也指出，當(dāng)前我們的創(chuàng)新還處于“me-too”（藥效和安全性相似的藥），“me-better”（更好的新藥）的層次，從模仿創(chuàng)新階段走向“first-class”（首創(chuàng)藥物），還有一定距離。企業(yè)并跑的同時(shí)，要有一部分領(lǐng)跑。

       創(chuàng)新藥扎堆之后，弊端也在逐步顯現(xiàn)——市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。

       以PD-1為例，作為一種廣譜抗腫瘤療法，吸引了國內(nèi)外眾多藥企入局。截至目前，國內(nèi)共有5個(gè)PD-1藥物獲批上市，其中兩個(gè)進(jìn)口，三個(gè)國產(chǎn)。整個(gè)PD-1行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入新一輪的白熱化階段，廠商之間的價(jià)格戰(zhàn)也在打響。今年2月份，君實(shí)公布了“拓益”的售價(jià)，一度拉低行業(yè)的平均定價(jià)水平。按照年治療費(fèi)用來計(jì)算，同一適應(yīng)證的Keytruda（帕博利珠單抗，默沙東生產(chǎn)）年治療費(fèi)用約60萬元（平均體重60kg計(jì)），拓益的價(jià)格是18.72萬元，不及K藥的1/3。

       “即使一個(gè)PD-1抑制劑（抗腫瘤免疫藥），都有20家企業(yè)開展相關(guān)研究。但最后真正能占據(jù)市場(chǎng)的，估計(jì)也就是前5家。那后面的企業(yè)還能不能獲益？”國家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)管理司生物制品處處長(zhǎng)張輝提出了質(zhì)疑。

       資本方同樣表示了擔(dān)憂。杏澤資本創(chuàng)新合伙人強(qiáng)靜認(rèn)為，產(chǎn)能的投入需要更理性地去判斷，尤其很多企業(yè)做的“me-too”產(chǎn)品，主要集中在PD-1、PD-L1幾個(gè)靶點(diǎn)上。往往一個(gè)產(chǎn)品出來，有上百家企業(yè)跟隨。“真正把這些產(chǎn)能釋放后，是不是市場(chǎng)有這個(gè)需求？”

       “做CAR-T、PD-L1（抗腫瘤免疫制劑）方面的企業(yè)非常多。”匯富資本的合伙人申文求的擔(dān)心在于，如果產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)不到國外的要求，最終企業(yè)之間又去血淋淋地在國內(nèi)拼價(jià)格，就很麻煩。

       高特佳投資集團(tuán)主管合伙人胡雪峰認(rèn)為，單抗、PD-1、PD-L1、CAR-T都是前段時(shí)間的熱點(diǎn)，所有人都在追這個(gè)熱點(diǎn)，資本也非?；?，泡沫是必然的。每位創(chuàng)業(yè)者都對(duì)自己的東西有所保留，都覺得自己的能力好，剛成立幾個(gè)月甚至是半年左右的企業(yè)動(dòng)輒就估值幾億、甚至幾十億美元，確實(shí)有點(diǎn)太高了。所以，無論是投資也好，創(chuàng)業(yè)也好，要保持一定的冷靜、理智，對(duì)自己有正確的評(píng)價(jià)和認(rèn)識(shí)。

       不創(chuàng)新是等死，創(chuàng)新可能會(huì)早死

       一窩蜂去研發(fā)創(chuàng)新藥，在藥企老板看來，頗屬無奈之舉。

       “有些事情是不得不做。”沈陽三生制藥有限責(zé)任公司董事長(zhǎng)婁競(jìng)說，業(yè)界都知道單抗看靶點(diǎn)，雙抗看平臺(tái)。目前，已經(jīng)有很多雙抗（雙特異性抗體）的研發(fā)平臺(tái)，婁競(jìng)表示自己知道的就有30多個(gè)。很多企業(yè)沒有平臺(tái)，也沒有技術(shù)，但又不能不去研究。于是就跟風(fēng)做一些研發(fā)，可能靶點(diǎn)是一樣的，但對(duì)應(yīng)的靶蛋白不一樣，這也算新藥，也算創(chuàng)新。但本質(zhì)上，仍舊是仿制。“因?yàn)檫@個(gè)是熱點(diǎn)，別人有的，我們必須要有。”

       抗體和靶點(diǎn)研究過于集中，在和鉑醫(yī)藥有限責(zé)任公司董事長(zhǎng)王勁松看來，這是行業(yè)發(fā)展不可避免的。“正因?yàn)榘悬c(diǎn)比較成熟，大家可以避免漫長(zhǎng)、不確定性的因素，了解到市場(chǎng)的需求在哪里。這有利于之后整個(gè)抗體行業(yè)在靶點(diǎn)選擇、立項(xiàng)方面做調(diào)整，進(jìn)入越來越優(yōu)化的資源調(diào)配和靶點(diǎn)選擇階段。”

       “不創(chuàng)新是等死，創(chuàng)新可能會(huì)早死。”陳凱先說，這在業(yè)界已經(jīng)是一個(gè)普遍的說法。但他認(rèn)為，有一批企業(yè)確實(shí)把創(chuàng)新這條路基本走通了。“我們也看到，在今天的政策環(huán)境下，如果不創(chuàng)新，可能真的是沒有出路。”

       實(shí)際上，研發(fā)創(chuàng)新藥風(fēng)險(xiǎn)高、周期長(zhǎng)、燒錢快，藥企老板們心知肚明。研發(fā)一個(gè)仿制藥要3-5年，研發(fā)一個(gè)新藥要10-15年。2018年，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)人數(shù)3100人，研發(fā)支出高達(dá)26.7億元。恒瑞藥業(yè)每年投入的科研經(jīng)費(fèi)達(dá)到了企業(yè)營收的8%-10%。

       申萬宏源研究首席分析師閆天一接觸過一個(gè)公司，測(cè)算二期和一期臨床的項(xiàng)目后，每年大概需要10億元左右的研發(fā)投入。3年之后，研發(fā)費(fèi)用會(huì)達(dá)到將近20億元。“對(duì)于企業(yè)而言，資金壓力巨大。尤其是很多項(xiàng)目同時(shí)進(jìn)入了三期臨床，沒有足夠的資本，前期的投入就會(huì)浪費(fèi)掉。”

       投資回報(bào)率則是另一個(gè)現(xiàn)實(shí)困境。“創(chuàng)新藥的研發(fā)成本增長(zhǎng)很快，如果研發(fā)總成本在2億-3億元之間的話，峰值銷售不到5億元，投資回報(bào)率大概是10%左右，這個(gè)回報(bào)率只能勉強(qiáng)覆蓋掉資金成本。如果銷售額在10億元以上，回報(bào)率勉強(qiáng)可以達(dá)到16%左右。”

       德勤會(huì)計(jì)師事務(wù)所2017年對(duì)全球12家大型制藥企業(yè)的持續(xù)追蹤結(jié)果顯示，制藥巨頭們的藥物研發(fā)投資回報(bào)率已從2010年的10.1%下降至2017年的3.2%。因此，新藥研發(fā)付出的經(jīng)濟(jì)成本越來越高。

       正因?yàn)槿绱?，辰欣科技集團(tuán)有限公司董事長(zhǎng)杜振新的觀點(diǎn)偏向于理性，“很多企業(yè)是以仿制藥為主，轉(zhuǎn)型去做新藥研發(fā)，是需要有足夠的利潤支撐。而且，選擇的路徑要正確，如果運(yùn)氣不好，投了很多創(chuàng)新藥，結(jié)果都流產(chǎn)了，損失會(huì)非常大。”

       在創(chuàng)新賽道過熱和擁擠的情況下，中國抗體制藥有限公司董事長(zhǎng)梁瑞安認(rèn)為，資本仍舊青睞創(chuàng)新藥，融資已經(jīng)不是挑戰(zhàn)。“一開始，我們就有刻意尋求差異化。由于選擇的是全新的靶點(diǎn)，隨之而來的風(fēng)險(xiǎn)就是臨床是否能成功。此外，尋找一些新的靶點(diǎn)，并不是很容易的事。”

       藥企老總還在憂慮什么

       令藥企老總頭疼的，還不僅限于上文提及的這些問題。

       “所有的董事長(zhǎng)都會(huì)有同樣的感受，就是支付從哪兒來？”基石藥業(yè)（蘇州）有限公司董事長(zhǎng)江寧軍列了一個(gè)數(shù)據(jù)，比如肝癌、肺癌患者，每個(gè)人需要支付5萬美元，500個(gè)病人的話，就是2500萬～3000萬美元的支出。這樣的創(chuàng)新藥走向市場(chǎng)，沒人幫你買單，會(huì)是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。

       對(duì)于諾誠健華聯(lián)合董事長(zhǎng)崔霽松而言，目前面臨兩大挑戰(zhàn)，一個(gè)是藥品定價(jià)問題。在仿制藥大國里，新藥價(jià)格過高，大家不適應(yīng)；價(jià)格過低，企業(yè)難以盈利。另一個(gè)則是如何國際化，“這個(gè)藥不僅在中國賣，還要走向國際。那么，在國際上怎么競(jìng)爭(zhēng)？是留給企業(yè)的難題。”

       這一問題，同樣是成都海創(chuàng)藥業(yè)有限公司董事長(zhǎng)陳元偉最苦惱的。“我們的新藥已經(jīng)在美國FDA開展臨床三期。對(duì)于我們來說，把產(chǎn)品賣到美國去，資金和銷售的問題，都會(huì)是下一步的挑戰(zhàn)。”

       之所以選擇在美國開展臨床研究，陳元偉解釋，在美國，比如說使用阿比特農(nóng)（治療前列腺癌的一種藥）這類仿制藥，病人每個(gè)月花費(fèi)約3000美元，一年的花費(fèi)是4萬美元。國內(nèi)也批準(zhǔn)了阿比特農(nóng)，每個(gè)病人一年的費(fèi)用大概是6～7萬元人民幣，中間有4～5倍的差價(jià)。而中美在臨床、人工上的研發(fā)費(fèi)用差不多。

       縱然難點(diǎn)重重，但魯南制藥集團(tuán)股份有限公司董事長(zhǎng)張貴民對(duì)于創(chuàng)新堅(jiān)定不移，“未來三到五年，一定是創(chuàng)新為王、剩（勝）者為王。”在他看來，這幾年，無論是產(chǎn)品創(chuàng)新、市場(chǎng)創(chuàng)新、服務(wù)創(chuàng)新，只要在一個(gè)點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新的話，是能在這個(gè)市場(chǎng)上活下來的，這個(gè)“剩”就是剩下的剩。如果5年之后，還能在這里開會(huì)，還能成為中國百強(qiáng)藥企，那這個(gè)“剩”，就是勝利的勝。“得先站在這里，然后保持一個(gè)勝利的姿態(tài)。”

       差異化定位才是創(chuàng)新的出路

       賽道過熱，如何去做差異化產(chǎn)品？這幾乎是此次全國醫(yī)藥工業(yè)信息年會(huì)上，大家都在思考的一個(gè)問題。

       在選擇賽道的時(shí)候，梁瑞安沒有選擇擁擠的PD-1，而是選擇了相對(duì)沒那么擁擠的免疫系統(tǒng)性疾病。“很多時(shí)候，臨床部門和醫(yī)生之間會(huì)溝通哪一個(gè)適應(yīng)征是有市場(chǎng)需求的，而且是比較精細(xì)的，我們才會(huì)選擇這個(gè)賽道。”

       “如果選擇的靶點(diǎn)一樣，比如同樣生產(chǎn)PD-1，那能不能和別人做得不一樣，這至關(guān)重要。”江寧軍還認(rèn)為，國外的抗腫瘤藥物是根據(jù)當(dāng)?shù)氐倪m應(yīng)征來研發(fā)的。比如，美國的前列腺癌、胰 腺癌發(fā)病率高，中國雖然也有，但肝癌、胃癌、食管癌是國內(nèi)人群更高發(fā)的癌癥。國內(nèi)藥企在靶點(diǎn)選擇、分子篩選上，可以根據(jù)國內(nèi)的情況而定。

       除了產(chǎn)品差異化之外，興業(yè)證券首席分析師徐佳熹認(rèn)為，藥企轉(zhuǎn)型，不是只有創(chuàng)新這一條路可走。“國內(nèi)有4千家藥企，不可能家家都去投創(chuàng)新藥。”

       一條路徑是首仿或劑型的創(chuàng)新。“這么多人去搞PD-1，有多少人去搞制劑？”在徐佳熹看來，特殊劑型、長(zhǎng)效劑型包括藥品器械，都是不錯(cuò)的選擇，它們雖然不是單抗，看上去沒有那么閃亮，其實(shí)找對(duì)路子也能掙錢，投入還能稍微少一些。

       另一條路徑是，通過并購或者license in（授權(quán)新藥）的方式獲得重磅創(chuàng)新藥，類似再鼎醫(yī)藥的模式。第三條路徑則是把仿制做好。“國際上每年評(píng)全球醫(yī)藥50強(qiáng)，恒瑞今年排第47位，是第一次進(jìn)入，正大天晴是第42位。印度太陽制藥是完全以仿制為主，也排名第35位。中國仿制藥的市場(chǎng)這么大，如果把品種線做長(zhǎng)，或把有些品種做到國際化，也有出路，關(guān)鍵在于找差異化的定位。”

       杜振新認(rèn)為，未來藥企會(huì)分化成三類，一類是由仿制到創(chuàng)新，一類就做純粹的仿制藥 ，還有一類既不做創(chuàng)新藥，也不做仿制藥，憑借大產(chǎn)能成為代工廠，相當(dāng)于家電行業(yè)的富士康。“以后就是創(chuàng)新、仿制和代工廠三個(gè)趨勢(shì)。”