一、發(fā)展歷程
科學(xué)技術(shù)的持續(xù)革新，帶來(lái)了腫瘤治療模式的轉(zhuǎn)變。隨著腫瘤免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子技術(shù)等研究不斷深入，腫瘤免疫治療在實(shí)驗(yàn)室研究和臨床應(yīng)用中蓬勃發(fā)展，成為繼手術(shù)、化療和放療之后的第四種有效治療腫瘤的方法。
圖1 腫瘤免疫治療發(fā)展歷程
二、作用機(jī)制
腫瘤免疫治療是通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)方式使機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫應(yīng)答，發(fā)揮其抑制和殺傷腫瘤功能的治療方法。腫瘤免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）、過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）、腫瘤特異性**、小分子免疫藥物等。腫瘤免疫治療有著特異高效，并使機(jī)體免于傷害性治療等優(yōu)點(diǎn)，隨著腫瘤免疫學(xué)理論的深入研究和技術(shù)的不斷進(jìn)步，其有望實(shí)現(xiàn)根治腫瘤的新突破，成為腫瘤治療的主流方法。
（一）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）
免疫檢查點(diǎn)是對(duì)控制免疫反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和幅度至關(guān)重要的抑制途徑，腫瘤可以利用這些途徑抵抗免疫作用。檢查點(diǎn)抑制劑藥物具有干擾腫瘤抵抗免疫機(jī)制的能力，增強(qiáng)人體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括第一代的抗CTLA-4抗體，第二代的抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體，第二代ICB比第一代ICB的選擇性和安全性更高。臨床結(jié)果顯示，ICB療法的實(shí)際獲益人群占患者比例極小，研究ICB與化療或靶向藥聯(lián)用治療腫瘤，以及制定用于篩選潛在獲益人群的生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)是未來(lái)的重點(diǎn)方向。
（二）過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）
ACT是個(gè)體化的腫瘤治療方法，通過(guò)從患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外誘導(dǎo)分化、改造、擴(kuò)增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，靶向抗原特異性的腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抑制和殺傷腫瘤作用。目前，CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）和TCR-T療法（T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞療法）是效果較為突出的療法。CAR-T的主要副作用有細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和不明原因的神經(jīng)**，對(duì)惡性血液腫瘤治療中表現(xiàn)出強(qiáng)大持久的殺傷力，在治療實(shí)體瘤方面也取得了一些進(jìn)展。
（三）腫瘤特異性**
腫瘤特異性**是一種治療性的主動(dòng)免疫療法，其原理是基于腫瘤突變產(chǎn)生的抗原，將腫瘤抗原導(dǎo)入患者體內(nèi)，激活B細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答并作用于特定類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到預(yù)防腫瘤發(fā)生和清除腫瘤的目的，因此尋找理想的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原對(duì)于發(fā)揮**的作用至關(guān)重要。與單價(jià)**相比，多價(jià)**的療效相對(duì)更有保障，而與其他免疫療法的聯(lián)合治療更能體現(xiàn)**的價(jià)值。
（四）小分子免疫藥物
目前大分子藥物在腫瘤免疫療法中占據(jù)了主導(dǎo)地位，而一些小分子免疫藥物由于前景可觀也取得了一定進(jìn)展。研究結(jié)果表明，CSF1R，IDO，ALK-5，CXCR1/CXCR2等在腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞中大量表達(dá)，掀起了上述靶點(diǎn)的研發(fā)熱潮。目前，CSF1R抑制劑，IDO抑制劑，ALK-5抑制劑等已處于研發(fā)后期，未來(lái)將開(kāi)展更多的基礎(chǔ)研究來(lái)完成由實(shí)驗(yàn)室到病床的轉(zhuǎn)化。
三、研發(fā)機(jī)構(gòu)
頭部集聚效應(yīng)明顯。2018年，共有655個(gè)公司與機(jī)構(gòu)開(kāi)展腫瘤免疫藥物研發(fā)，這一數(shù)字較去年同期增長(zhǎng)42%。在最為活躍的公司與機(jī)構(gòu)榜單上，前8名均為大型醫(yī)藥企業(yè)。同時(shí)，學(xué)術(shù)科研機(jī)構(gòu)也在扮演著越來(lái)越重要的角色，在臨床試驗(yàn)數(shù)量超過(guò)10個(gè)的15家公司與機(jī)構(gòu)中，有4家屬于科研機(jī)構(gòu)，包括深圳市免疫基因治療研究院、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院等三家中國(guó)科研機(jī)構(gòu)。
試驗(yàn)主要集中在臨床早期。TOP15公司與機(jī)構(gòu)總計(jì)開(kāi)展臨床試驗(yàn)213個(gè)，其中Ⅰ期試驗(yàn)個(gè)數(shù)100個(gè)，占整體總數(shù)的46.9%；Ⅱ期試驗(yàn)個(gè)數(shù)87個(gè)，占整體總數(shù)的40.8%；Ⅲ期試驗(yàn)個(gè)數(shù)10個(gè)，占整體總數(shù)的4.7%。
圖2 全球臨床試驗(yàn)數(shù)量Top15公司與機(jī)構(gòu)
四、靶點(diǎn)分布
1. 藥物研發(fā)向熱門(mén)靶點(diǎn)集中
2018年，全球在研靶點(diǎn)417個(gè)，其中一半的藥物項(xiàng)目集中于前48種熱門(mén)靶點(diǎn)。與2017年比較，2018年靶向腫瘤新抗原的研發(fā)項(xiàng)目增加了133%，增加的靶點(diǎn)有望為未來(lái)腫瘤免疫治療帶來(lái)更多的藥物。
2. CD19、PD-1/PD-L1的關(guān)注度日益增強(qiáng)
2018年，CD19在研項(xiàng)目126個(gè)，較2017年增加34個(gè)；PD-1在研項(xiàng)目108個(gè)，較2017年增加16個(gè)；PD-L1在研項(xiàng)目88個(gè)，較2017年增加17個(gè)，三個(gè)靶點(diǎn)分列項(xiàng)目增加數(shù)量三強(qiáng)。表明研究工作正在向效果明顯的靶點(diǎn)靠攏，同時(shí)意味著未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)更加集中。值得注意的是，針對(duì)非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的藥物項(xiàng)目正在減少，表明免疫治療領(lǐng)域正在向著更加精準(zhǔn)的方向發(fā)展。
圖3 全球在研項(xiàng)目數(shù)量Top10靶點(diǎn)分布
五、上市藥物
自2010年開(kāi)始，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一系列腫瘤免疫療法藥物，開(kāi)啟了腫瘤免疫療法的新時(shí)代。其中批準(zhǔn)最多的為單克隆抗體類(lèi)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如CTLA-4單抗、PD-1/PD-L1單抗，而研究較為火熱的為CAR-T等細(xì)胞療法。目前，這些獲批的療法中僅有少量在國(guó)內(nèi)上市，更多的處于臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)未來(lái)五年內(nèi)將迎來(lái)國(guó)內(nèi)上市高峰期。
表1 2010年至今FDA批準(zhǔn)的腫瘤免疫治療藥物目錄（部分）
六、小結(jié)
近年來(lái)，腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究和科學(xué)技術(shù)進(jìn)展突進(jìn)，為腫瘤免疫藥物的開(kāi)發(fā)提供了深厚的知識(shí)沉淀和技術(shù)儲(chǔ)備，促使腫瘤免疫藥物出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，成為與手術(shù)、化療和放療并列齊驅(qū)的第四種腫瘤治療方法。
目前，腫瘤免疫療法的治療范圍有限，只能在小部分患者身上有效果，能否使廣大癌癥患者得到治療還有待理論和技術(shù)的進(jìn)一步提升。小分子免疫藥物由于具備調(diào)節(jié)一些大分子藥物不能達(dá)到的免疫通路靶點(diǎn)而受到重視，成為了腫瘤免疫治療中生物藥的有效補(bǔ)充。同時(shí)，利用免疫機(jī)制之間或者免疫療法與其他抗癌藥物、放射療法等的協(xié)同作用，聯(lián)合用藥來(lái)增強(qiáng)治療效果日益受到研究者的重視。
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