8月22日，F(xiàn)DA接受了安斯泰來和Medivation公司（2016年被輝瑞收購）合作開發(fā)的雄激素受體拮抗劑Xtandi，聯(lián)合雄激素剝奪治療（ADT）用于治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的補充新藥申請（sNDA），并授予其優(yōu)先評審資格。如若Xtandi的sNDA順利獲批，Xtandi將有望挑戰(zhàn)阿比特龍在mHSPC治療領域的一線地位。
前列腺癌常被形容為"沉默的殺手"，早期不易被發(fā)現(xiàn)，確診時大部分已經(jīng)處于晚期，癌細胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到前列腺以外的其他部位，其中轉(zhuǎn)移性前列腺癌（mPC）又可以分為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。在mPC患者中，有相當一部分患者屬于mHSPC，mHSPC一般會在1-3年內(nèi)進展為mCRPC，預后一般較差。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示2019年美國大約有4萬mHSPC患者，國內(nèi)新診斷的mPC患者大多處于mHSPC階段，如何盡早讓這部分患者得到充分治療，延長生存期成為了臨床焦點。
阿比特龍脫穎而出，聯(lián)合ADT成為國內(nèi)外mHSPC的一線治療方案
從20世紀40年代開始，從單純ADT到雄激素阻斷治療（CAB），再到化療藥物多西他賽、阿比特龍等藥物的加入，mHSPC的治療方案歷經(jīng)了幾代探索。2017年，LATITUDE和STAMPEDE兩項大型臨床研究證實，針對mHSPC患者，阿比特龍聯(lián)合ADT方案能顯著降低患者的死亡風險，且安全性良好。
其中STAMPEDE研究觀察了高危新診斷轉(zhuǎn)移性未接受過內(nèi)分泌治療的前列腺癌（mHNPC，絕大多數(shù)是mHSPC）患者起始長期ADT時加用阿比特龍的療效，結(jié)果顯示：加用阿比特龍組患者OS明顯提高，死亡風險降低37%，治療失敗風險降低71%，且安全性良好；LATITUDE研究是一項包括1199例高危mHSPC患者的Ⅲ期隨機、雙盲研究，主要終點是OS（總生存）、rPFS（影像學無進展生存），中位隨訪51.8個月。最終研究結(jié)果顯示：與對照組相比，阿比特龍顯著延長高危mHSPC患者中位OS（ 53.3個月VS 36.5個月），死亡風險降低34％；且阿比特龍明顯延長mHSPC 患者的rPFS（33.0個月vs 14.8個月），顯著降低影像學進展或死亡風險54%。而且阿比特龍與ADT聯(lián)合治療與單獨ADT治療相比，可以顯著改善患者的生活質(zhì)量，如延緩疼痛、疲乏進展，延長或維持至生活質(zhì)量下降的時間，持續(xù)改善總體健康狀況，推遲癥狀性骨相關事件發(fā)生和化療類藥物的應用。
隨著上述兩項重磅研究結(jié)果的公布，2018年國內(nèi)外指南迅速將阿比特龍寫入mHSPC的一線治療推薦當中。今年4月份，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）發(fā)布的前列腺癌診療指南2019.V2版對mHSPC的治療作出明確推薦（詳見下圖）：1）阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT方案推薦用于所有類型的mHSPC患者的臨床治療（1類證據(jù)）；2）阿比特龍聯(lián)合甲潑尼龍+ADT的方案作為mHSPC患者的補充治療（證據(jù)等級2B）；3）ADT+多西他賽治療方案僅被推薦用于高腫瘤負荷的mHSPC患者。
Xtandi聯(lián)合ADT治療mHSPC效果顯著，有望挑戰(zhàn)阿比特龍一線治療地位
此次安斯泰來和輝瑞提交Xtandi的sNDA是基于兩項名為ARCHES和ENZAMET的III期研究數(shù)據(jù)。其中ARCHES研究包括1150例mHSPC患者，數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑+雄激素剝奪療法（ADT）相比，Xtandi+ADT將mHSPC患者的放射學進展或死亡風險降低61%，將更多患者的前列腺特異性抗原（PSA）降低到無法檢測到的水平，安全性方面，Xtandi與之前治療CRPC的臨床研究一致。Xtandi+ADT治療組3-4級不良事件（AE）發(fā)生率為23.6%（對照組24.7%），安慰劑+ADT方案組為24.7%，且沒有發(fā)生意料之外的AE；而ENZAMET研究包括1125例mHSPC患者，旨在評估與ADT+非甾體抗雄激素（NSAA）相比，Xtandi+ADT在治療mHSPC患者中的效果。數(shù)據(jù)顯示：與NSAA+ADT方案相比，Xtandi+ADT方案將mHSPC患者的死亡風險顯著降低了33%，Xtandi+ADT方案組3年OS為80%（對照組為72%），且隨訪期間的不良事件與疾病分期、患者年齡和試驗方案的已知安全性相一致，在中位隨訪期為34個月時，Xtandi組合療法組有102名患者死亡，對照組有143人死亡。
Xtandi和阿比特龍自上市后迅速成為前列腺癌治療領域的重磅產(chǎn)品，阿比特龍雖較Xtandi上市早，但2015年以后，Xtandi的年銷售額就反超了阿比特龍。適應證方面，兩者均可以用于治療mCRPC，但是Xtandi還可以用于治療nmCRPC患者，阿比特龍可以用于治療轉(zhuǎn)移性高風險去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）。Xtandi聯(lián)合ADT治療mHSPC的申請不僅在美國提交，而且也在歐洲提交了，并且EMA已于今年7月份受理了該申請。如若Xtandi聯(lián)合ADT治療mHSPC的申請獲批，Xtandi則有望挑戰(zhàn)阿比特龍在mHSPC治療領域的一線地位，搶占阿比特龍在mCSPC治療領域的市場份額。
參考資料：
[1]U.S. FDA Grants XTANDI® (enzalutamide) Application Priority Review for the Treatment of Men with Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Retrieved August 21, 2019
[2]Armstrong et al, (2019). ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.19.00799 Journal of Clinical Oncology
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