隨著新修訂的《藥品管理法》正式施行在即，首次專門以一個章節(jié)的篇幅被納入的藥品上市許可持有人制度（MAH）無疑成為行業(yè)關(guān)注的重心。如果從2016年6月6日作為試點日起計算，藥品上市許可持有人在國內(nèi)已經(jīng)試點三年了。三年間，MAH試點的現(xiàn)狀如何？今后又將沿著什么樣的方向發(fā)展？這可能是最詳細的一篇解讀。

       開展藥品上市許可持有人制度試點是藥品審評審批制度改革的一項重要內(nèi)容，對于鼓勵藥品創(chuàng)新、提升藥品質(zhì)量具有重要意義。隨著《中華人民共和國藥品管理法》修正，我國將全面推行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人對藥品安全、有效和質(zhì)量可控承擔(dān)法律責(zé)任。

       01.MAH試點的現(xiàn)狀

       若從2016年6月6日作為試點日起計算，藥品上市許可持有人在國內(nèi)已經(jīng)試點三年了。那么MAH試點的現(xiàn)狀如何呢？

       1.MAH主要用于集團內(nèi)生產(chǎn)線整合

       查詢已上線的藥品上市許可持有人數(shù)據(jù)庫，大部分的藥品上市許可持有人和生產(chǎn)廠家基本一致，生產(chǎn)廠家和藥品上市許可持有人不一致大部分都是生產(chǎn)廠家屬于藥品上市許可持有人的子公司或被并購的公司。例如齊魯制藥委托齊魯安替(臨邑)制藥生產(chǎn)羅哌卡因原料藥，江蘇艾迪委托揚州艾迪生產(chǎn)肌苷片，廣州香雪委托全資子公司廣東化州中藥廠生產(chǎn)川貝枇杷糖漿等產(chǎn)品。特一藥業(yè)委托臺山市新寧生產(chǎn)堿式碳酸鉍片等產(chǎn)品。

       實際上MAH的首個藥品上市許可持有人制度試點品種、首個創(chuàng)新藥品種、全國第一家整體搬遷情形獲批藥品上市許可持有人的藥品生產(chǎn)企業(yè)都屬于集團內(nèi)生產(chǎn)線重新整合。像上海安必生那樣研發(fā)機構(gòu)持有藥品上市許可并委托非同一集團內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的案例在試點三年內(nèi)案列非常少，藥品上市許可持有人鼓勵研發(fā)的激勵成效一般。

       MAH首個案例：我國首個藥品上市許可持有人制度試點品種：2016年12月，由山東省齊魯制藥有限公司研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼及片劑經(jīng)國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)取得持有人文號。

       我國首個藥品上市許可持有人制度試點創(chuàng)新藥品種：2017年3月，浙江醫(yī)藥股份有限公司的蘋果酸奈諾沙星原料藥及其膠囊劑（商品名：太捷信）經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)取得了藥品上市許可持有人文號。

       全國第一家整體搬遷情形獲批藥品上市許可持有人的藥品生產(chǎn)企業(yè)：廣州白云山奇星藥業(yè)有限公司。2017年7月，廣州白云山奇星藥業(yè)有限公司成為華佗再造丸等75個品種獲批藥品上市持有人。

       國內(nèi)首家藥品研發(fā)機構(gòu)持有藥品上市許可：2018年6月28日上海安必生制藥技術(shù)有限公司申報的孟魯司特鈉咀嚼片和普通片獲得國家藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)，杭州民生濱江制藥有限公司是該品種的受托生產(chǎn)企業(yè)。

       2.跨省區(qū)域的MAH難以實施

       十個試點區(qū)域基本上都是根據(jù)當(dāng)?shù)氐乃幤飞鲜性S可持有人制度試點工作實施方案實施的，但是實際上各省局對政策的把握度不一。

       上海和江蘇是積極推動藥品上市許可持有人的省份，早在2016年10月25日，上海市食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于上海市已申請參加藥品上市許可持有人制度改革試點品種名單的公告（2016年10月25日）》就已經(jīng)公布申請參加藥品上市許可持有人制度改革試點品種名單。

       江蘇省更是建立了江蘇省藥品上市許可持有人試點工作信息平臺，以推進食品藥品監(jiān)管部門、MAH持有人、受托企業(yè)之間信息共享，促進MAH制度下醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資源的配置，該平臺于2017年4月25日正式上線運行，參與試點的申請人可以通過微信搜索公眾號“江蘇省MAH試點工作信息平臺”申請注冊。

       2019年3月28日，《廣東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關(guān)事項的通知》試行持有人生產(chǎn)質(zhì)量管理報告制度。持有人在品種生產(chǎn)或委托生產(chǎn)過程中，需按品種建立生產(chǎn)質(zhì)量管理報告系統(tǒng)，實現(xiàn)對品種檔案的電子化動態(tài)管理。通過對品種生產(chǎn)數(shù)據(jù)的電子化管理并輔以傳統(tǒng)紙質(zhì)記錄的方式，向監(jiān)管部門報告持有人主體責(zé)任的落實情況。但此制度只有廣東適用。

       各省對MAH理解不同導(dǎo)致跨區(qū)域的MAH難以實施。2018年長三角曾制定《江浙滬藥品上市許可持有人跨省委托監(jiān)管規(guī)定（試行）》和《江浙滬藥品檢查能力建設(shè)合作備忘錄》， 曾一度視為撬動長三角的跨省委托事宜的突破口。但是上述三省的官方網(wǎng)站的正式文件遲遲未能下達。除了長三角，其余省份更未見跨省合作的趨勢。

       2016年8月，上海市食品藥品監(jiān)督管理局制訂的《上海市開展藥品上市許可持有人制度試點工作實施方案》經(jīng)過市政府同意正式掛網(wǎng)，上海市食藥監(jiān)管局還同時發(fā)布了《藥品上市許可持有人申請辦事指南》，并提出上海市將全力推進藥品上市許可持有人制度改革試點落地。根據(jù)上海《藥品上市許可持有人申請辦事指南》“為有效落實持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)的管理，強化事中事后監(jiān)管，切實保障試點品種藥品的質(zhì)量安全，根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險程度，對受托生產(chǎn)企業(yè)能否跨試點行政區(qū)域?qū)嵭蟹诸惞芾恚瑢︼L(fēng)險程度高的試點品種，受托生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)為本市藥品生產(chǎn)企業(yè)”。這意味著上海市內(nèi)的風(fēng)險程度高的品種不能跨區(qū)域委托生產(chǎn)。

       3.政策之間的沖突：藥品流通監(jiān)督管理辦法和兩票制

       《藥品流通監(jiān)督管理辦法》的第九條提到，藥品生產(chǎn)企業(yè)只能銷售本企業(yè)生產(chǎn)的藥品，不得銷售本企業(yè)受委托生產(chǎn)的或者他人生產(chǎn)的藥品。

       《藥品上市許可持有人制度試點方案》中提到藥品上市許可持有人不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，須委托試點行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)批準(zhǔn)上市的藥品。持有人具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，可以自行生產(chǎn)，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。持有人應(yīng)當(dāng)委托受托生產(chǎn)企業(yè)或者具備資質(zhì)的藥品經(jīng)營企業(yè)代為銷售藥品，約定銷售相關(guān)要求，督促其遵守有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定，并落實藥品溯源管理責(zé)任。

       于是藥品上市許可持有人試點區(qū)域所生產(chǎn)的產(chǎn)品在一些非藥品上市許可持有人試點區(qū)域參與招標(biāo)采購時往往不被藥品招標(biāo)采購部門認可生產(chǎn)企業(yè)（非藥品上市許可持有人）擁有銷售權(quán)益。

       2018年《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人試點工作藥品生產(chǎn)流通有關(guān)事宜的批復(fù)》（ 國藥監(jiān)函〔2018〕25號）提到持有人可委托合同生產(chǎn)企業(yè)或者藥品經(jīng)營企業(yè)銷售所持有的藥品。持有人可自行銷售所持有的藥品。持有人的資質(zhì)證明文件可作為產(chǎn)品銷售的資質(zhì)證明文件。

       資質(zhì)證明文件如何制定？安必生作為全國首個案例，上海發(fā)布了《上海市食品藥品監(jiān)督管理局、上海市工商行政管理局關(guān)于藥品上市許可持有人銷售所持有藥品資質(zhì)問題的通知》，持有人憑《藥品注冊批件》或《藥品補充申請批件》，向工商（市場）部門申請變更登記增加 “藥品委托生產(chǎn)（詳見藥品上市許可持有人藥品注冊批件）” 經(jīng)營范圍即可證明其是藥品上市許可持有人，擁有自行銷售所持有的藥品的資質(zhì)。

       值得注意的是，許多非試點區(qū)域認為經(jīng)營范圍為藥品批發(fā)或藥品生產(chǎn)才允許流通招標(biāo)采購，“藥品委托生產(chǎn)（詳見藥品上市許可持有人藥品注冊批件）”并不被認可，其中最關(guān)鍵點就是個別區(qū)域不能理解上市許可持有人承擔(dān)生產(chǎn)、流通的責(zé)任，評判上市許可持有人是否擁有銷售資質(zhì)依然以《藥品流通監(jiān)督管理辦法》為準(zhǔn)——上市許可持有人是否擁有GSP證。此外，此經(jīng)營范圍也不能被稅務(wù)部門認可獲取銷售藥品的稅務(wù)票據(jù)，這就會面臨“兩票制”的票據(jù)問題。

       “兩票制”的第一票如何認定也是藥品上市許可持有人常常要面對的，兩票制的第一票的認定通常都是“生產(chǎn)企業(yè)”，不少省市都認可藥品上市許可持有人如不具備藥品經(jīng)營資質(zhì)，無論是委托經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)生產(chǎn)其藥品的生產(chǎn)企業(yè)代為銷售藥品；還是另委托1家藥品流通企業(yè)代為銷售藥品，并且委托生產(chǎn)企業(yè)與藥品上市許可人及受委托藥品流通企業(yè)之間沒有發(fā)生購銷行為的，委托銷售的企業(yè)(全國僅限1家企業(yè))可視為“生產(chǎn)企業(yè)”，與藥品上市許可持有人之間都可以算做1票。

       個別區(qū)域的流通管理部門認為委托生產(chǎn)企業(yè)和藥品上市許可持有人之間存在“委托生產(chǎn)”的貿(mào)易關(guān)系，不應(yīng)視為1票，將藥品上市后的流通的票數(shù)認定和上市前的委托生產(chǎn)關(guān)系混為一談。

       上述政策沖突往往出現(xiàn)在執(zhí)行部門對不同法規(guī)的理解，在執(zhí)行時以哪個法規(guī)為優(yōu)先。

       02.MAH試點到全國啟動時間表

       2015年8月國務(wù)院印發(fā)的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），提出開展上市許可持有人制度試點。

       2015年11月4日，第十二屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第十七次會議審議通過《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》，授權(quán)國務(wù)院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點，允許藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員取得藥品批準(zhǔn)文號，對藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，自2015年11月5日起施行授權(quán)，試點期限為三年，即2018年11月4日終止。

       直到2016年6月6日，國務(wù)院辦公廳才發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號），藥品上市許可持有人制度試點自方案印發(fā)之日正式啟動。

       鑒于上市許可持有人制度試點原計劃實施至2018年11月4日。理論而言試點結(jié)束后應(yīng)該是全國全面實施藥品上市許可持有人制度，實施的著力點為《藥品管理法》等相關(guān)法規(guī)條例修訂完畢。但是第十三屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第六次會議決定：將2015年11月4日第十二屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第十七次會議授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點工作的三年期限延長一年，即延期至2019年11月4日。

       2019年4月26日，第十三屆全國人大常委會第十次會議對《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》進行了審議。中國人大網(wǎng)公布了《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》， 征求意見截止日期為2019年5月25日。據(jù)新華網(wǎng)報道，有部門、地方和公眾提出，修正草案對藥品上市許可持有人的責(zé)任規(guī)定得不夠全面、清晰。

       為進一步明確藥品上市許可持有人在各個環(huán)節(jié)的責(zé)任，修訂草案增加規(guī)定：藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)檢測及報告與處理等承擔(dān)責(zé)任。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)與受托進行藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、儲存、運輸?shù)钠髽I(yè)簽訂協(xié)議，保證這些企業(yè)持續(xù)具備質(zhì)量保障和風(fēng)險管理能力。

       2019年8月2日，藥品上市許可持有人數(shù)據(jù)庫上市。鑒于《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》提到“取得藥品注冊證書方可成為藥品上市許可持有人”，該數(shù)據(jù)庫只有已上市藥品批文的數(shù)據(jù)庫，暫無注冊過程中如臨床試驗申請、藥品上市申請中申請為藥品上市許可持有人的數(shù)據(jù)。截至2019年7月底，共納入上市許可持有人品種3239個（以藥品批準(zhǔn)文號計），上市許可持有人主體156個。河北省是備案品種數(shù)最多的省份。

       2019年8月15日，全國人民代表大會官網(wǎng)發(fā)布了十三屆全國人大常委會第十二次會議8月22日至26日在北京舉行的報道，會議將審議《藥品管理法修訂草案》。8月22日下午，十三屆全國人大常委會第十二次會議分組審議藥品管理法修訂草案，許多委員建議通過。8月26日晚間，全國人民代表大會公布了期待已久的新修訂《藥品管理法》。新版《藥品管理法》專設(shè)第三章“藥品上市許可持有人”，對持有人的條件、權(quán)利、義務(wù)、責(zé)任等做出了全面系統(tǒng)的規(guī)定。

       03.MAH政策落地

       1.明確藥品上市許可持有人的生產(chǎn)/經(jīng)營資質(zhì)要求

       藥品上市許可持有人的全生命周期管理——藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程。藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

       藥品上市許可持有人是否可自行生產(chǎn)藥品或委托生產(chǎn)，是否可自行經(jīng)營藥品或委托藥品經(jīng)營企業(yè)經(jīng)營在“修訂稿”得到確定：自行生產(chǎn)或自行經(jīng)營藥品都需要相關(guān)的資質(zhì)，也就是說藥品上市許可持有人必須擁有GMP證和GSP證才可以自行生產(chǎn)或自行經(jīng)營。

       委托生產(chǎn)則需要委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)，并與其簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議。委托經(jīng)營的，則需要委托符合條件的藥品經(jīng)營企業(yè)，并與其簽訂委托協(xié)議。涉及委托儲存、運輸藥品的，藥品上市許可持有人需要對受托方的質(zhì)量保障能力和風(fēng)險管理能力進行評估，與其簽訂委托協(xié)議，明確藥品質(zhì)量責(zé)任、操作規(guī)程等內(nèi)容，并對受托方進行監(jiān)督。然而委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議應(yīng)如何制訂，哪些條款必須在協(xié)議上體現(xiàn)，暫無固定模版。

       此外“修訂稿”還明確了藥品上市許可持有人不得通過藥品網(wǎng)絡(luò)銷售第三方平臺直接銷售處方藥。

       2.藥品上市許可持有人變更要總局批

       根據(jù)MAH試點法規(guī)，集團內(nèi)生產(chǎn)線重新整合的操作方式如下：藥品生產(chǎn)企業(yè)集團公司可以將各控股子公司的藥品批準(zhǔn)文號集中到集團公司持有，成為持有人。集團公司按各控股子公司生產(chǎn)加工能力將產(chǎn)品進行調(diào)配整合，使各子公司成為有特點、有優(yōu)勢、有規(guī)模的生產(chǎn)基地，集團公司對各子公司實行統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系，集團公司對所有上市的產(chǎn)品質(zhì)量負全部責(zé)任。集中到集團公司持有的藥品批準(zhǔn)文號，由轉(zhuǎn)入方所在地的省級食品藥品監(jiān)管部門審核，報食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)，產(chǎn)品轉(zhuǎn)出方所在地的食品藥品監(jiān)管部門要給予支持。

       根據(jù)“修訂稿”要求，變更藥品上市許可持有人必須經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。則意味著在MAH全面推開的前面幾年，都會由總局負責(zé)管理各控股子公司的藥品批準(zhǔn)文號集中到集團公司持有的變更。

       3.藥品上市許可持有人要建立藥品質(zhì)量追溯制度、藥品警戒制度

       根據(jù)“修訂稿”，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)將要建立并實施藥品質(zhì)量追溯制度，保證藥品可追溯。2019年4月28日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于發(fā)布<藥品信息化追溯體系建設(shè)導(dǎo)則><藥品追溯碼編碼要求>兩項信息化標(biāo)準(zhǔn)的公告(2019年第32號)》，正式確定藥品信息化追溯體系應(yīng)包含藥品追溯系統(tǒng)、藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺和藥品追溯監(jiān)管系統(tǒng)。

       藥品上市許可持有人需要建立藥品警戒制度即開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測并且報告不良反應(yīng)。未按照規(guī)定開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測或者報告不良反應(yīng)的藥品上市許可持有人，逾期不改正的，處以五十萬元以上二百萬元以下的罰款。

       藥品上市許可持有人還應(yīng)當(dāng)主動開展藥品再評價：特別是根據(jù)科學(xué)研究的發(fā)展，對藥品的安全性、有效性有認識上的改變；發(fā)現(xiàn)新的潛在風(fēng)險或者風(fēng)險改變的；通過藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)監(jiān)測、風(fēng)險評估等發(fā)現(xiàn)藥品可能風(fēng)險大于獲益的。