2019年開年，生物醫(yī)藥領域就開啟買買買的模式。據數據統(tǒng)計，今年上半年總計價值1840.5億美元的交易值被披露，比2018年上半年的1337.3億美元的記錄上漲近38%。

       但仔細觀察這些數字以及交易數量，就會發(fā)現事實并非如此。首先，這兩年記錄的交易中，約有一半沒有披露。在這些已知價值的并購交易中，今年上半年宣布的并購交易總價值中有近四分之三（74%）反映了兩筆數百億美元的交易：百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）計劃以740億美元收購Celgene，艾伯維（AbbVie）計劃以630億美元收購艾爾建（Allergan）。

       更值得注意的是，近一半（46%）的2018年上半年交易的總價值來自武田制藥收購Shire，交易價值460億英鎊（Informa在宣布時相當于美元等值為63.328億美元，但截至9月4日，由于英鎊價值的干預，其價值僅為560億美元）。

       Informa Pharma Intelligence統(tǒng)計，2019年前6個月共有153項生物制藥并購交易，較上年同期的126項增長21%。Informa的交易清單包括兩個領域的業(yè)務：工具和技術支持新療法的開發(fā)，以及合同研究組織（CROs）和合同開發(fā)與制造組織（CDMOs）。

       未來幾個月，哪些公司的并購活動將受到關注？以下是分析師和其他市場觀察人士根據對投資者的說明和新聞媒體的評論，推測近幾個月來收購活動的10個“主角”。

       Alexion Pharmaceuticals

       上月，Alexion Pharmaceuticals股價短暫上漲。此前西班牙媒體Intereconomia報道稱，安進（Amgen）以每股200美元收購Alexion，但在Amgen宣布計劃以144億美元收購Celgene的Otezla®(apremilast)后，Alexion的股價開始下滑。8月30日，該公司股價下跌10%至100.58美元。此前美國專利商標局（U.S. Patent and Trademark Office）同意對今年2月提交的一份申請進行復審，對Alexion最暢銷藥物Soliris®(eculizumab)的三項專利提出挑戰(zhàn)。該申請是由Amgen公司提出的，該公司正在開發(fā)一種名為ABP 959的Soliris生物類似物。SVB Leerik分析師Geoffrey Porges在8月30日給客戶的報告中寫道：“這并不意味著早期的仿制藥是不可避免的，只是現在比以前更有可能。”就在一周前，Porges將Alexion描述為“一種極具吸引力、可替代、可增值的資產，在一家多元化公司手中（考慮到當前的市場情緒和偏好），Alexion可能比單獨一家公司更有實質性價值。”

       正如GEN今年早些時候指出，其他分析師將該公司與Amgen、BioMarin Pharmaceutical、羅氏、輝瑞或諾華等公司聯(lián)系起來。

       Alexion的盈利能力引發(fā)了收購談判。Alexion2018年凈產品銷售額幾乎全部(88%)以及2019年1月至6月凈產品銷售額的82%來自Soliris。6月27日，Soliris獲批用于治療患有視神經脊髓炎(neuromyelitis optica spectrum disorder，簡稱NMOSD)的成年人。另一種替代藥物Ultomiris®(ravulizumab-cwvz)于去年12月獲得美國批準，此后在歐洲和日本增加了用于治療患有陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）成年人的批準。

       Amarin

       Amarin正在通過FDA審查其Vascepa®的補充NDA申請，以治療膽固醇管理以外的潛在心血管風險。當時該公司推出了4億美元公開發(fā)行美國存托股票以支持持續(xù)進行并擴大Vascepa的商業(yè)化，包括增加一倍的銷售力量。

       但8月8日，FDA取消了Amarin本月獲得sNDA批準的計劃，轉而宣布將于11月14日召開咨詢委員會會議。該委員會將審查III期REDUCE-IT®試驗(NCT01492361)的結果。Amarin表示，Vascepa可以將患者首次發(fā)生重大心血管不良事件時相對風險降低25%。

       Jefferies分析師Michael Yee在一份投資者報告中寫道：“總的來說，我們預計FDA會批準該藥物，因為它提供了明顯重要（且具有變革性的）證據，證明該藥物對未滿足需求的人有益。”

       Amarin表示，將繼續(xù)進行4億美元的發(fā)行，銷售隊伍也將按計劃增加一倍。

       另外一個跡象也將進一步提高Vascepa的凈產品收入。2019年1月至6月，Vascepa的凈產品收入同比增長80%，從9631.3萬美元增至17309.7萬美元。Amarin幾乎所有（99%）的總收入都來自Vascepa。2012年，Vascepa首次被批準作為一種輔助飲食，用于降低患有嚴重高甘油三酯血癥的成年人的甘油三酯水平。Amarin銷售額的增長引發(fā)了今年有關該公司被輝瑞、安進、諾華和諾和諾德收購的傳言。

       BioMarin Pharmaceutical

       盡管BioMarin建立了7種已上市治療方法的投資組合，并準備推出更多的罕見病藥物和基因療法，但該公司預計將虧損1.15億至1.65億美元。BioMarin在2019年上半年凈虧損9,390萬美元，而2018年1月至6月凈虧損6,090萬美元。

       BioMarin的凈損失不斷擴大有幾個原因：首先是與PKU基因治療開發(fā)項目的臨床前活動和其他兩個項目的臨床活動相關的研發(fā)費用較高。其中之一是valoccogene roxaparvovec (val rox或BMN 270)，一種治療血友病a的基因治療因子VIII。BioMarin計劃第四季度在美國和歐洲提交市場應用。

       另一種是vosoritide (BMN 111)，這是一種軟骨發(fā)育不全的治療方法，BioMarin希望在年底能讀出III期數據。屆時，一項針對60個月以下軟骨發(fā)育不全兒童vosoritide的II期研究有望完成患者入組。

       長期以來，該公司的虧損一直在引發(fā)分析師的收購傳言。自2013年第一次被列入收購目標以來，BioMarin一直位列GEN的收購目標清單中。Jefferies的Michael Yee在2月25日和3月6日接受CNBC采訪時，將BioMarin列入了他的“待收購公司名單”。

       Morningstar將該公司列入其主要并購目標名單：“BioMarin提供了的增長潛力，盡管基數較小。該公司擁有堅實的罕見病藥物基礎，準備在2020年通過推出val rox和vosoritide擴大規(guī)模。基因治療專業(yè)知識應該成為潛在收購者的吸引力所在。”

       藍鳥生物

       5月29日，藍鳥生物第一批產品批準，當時歐盟委員會批準Zynteglo®（編碼βA-T87Q-globin基因的自體CD34 +細胞）的條件上市許可，這是一項針對12歲以上輸血依賴性β-地中海貧血患者的基因治療（TDT）沒有β0 /β0基因型。到今年年底，藍鳥預計將向FDA遞交Zynteglo的生物制劑許可申請（BLA）。

       明年這個時候，Zynteglo的銷售勢頭應該會加快。分析人士預測，這種基因療法在未來可能會達到驚人的銷售水平，但別指望明年Zynteglo的銷量會很大。

       Speights說，原因是藍鳥需要時間與各個歐洲國家談判報銷協(xié)議，基于Zynteglo高達157.5萬歐元(合170萬美元)的標價——盡管藍鳥指出，付款將取決于基因治療的有效性，并將持續(xù)五年。

       “藍鳥的潛力在于其專有技術和對基因療法的關注，”Genia Turanova在StreetAuthority上寫道。同樣在今年1月，MarketWatch的Jeff Reeves將藍鳥列為生物制藥領域中的三個“潛在收購目標”之一。

       藍鳥的管線包括idecabtagene vicleucel (ide-cel或bb2121)，這是與Celgene聯(lián)合開發(fā)的一種抗bcma CAR T細胞治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤藥物。Celgene表示，BLA計劃在2020年上半年提交。另一種候選藥物Lenti-D®預計將在年底前通過II / III期Starbeam試驗（ALD-102; NCT01896102）生成更新的臨床數據，也正在進行III期開放標簽試驗（ALD-104; NCT03852498）的研究。

       Clovis Oncology

       Clovis Oncology總裁兼首席執(zhí)行官Patrick J. Mahaffy在2019年伊始表示:“我們對收購持開放態(tài)度。”

       然而，投資者原本希望看到Clovis被一家規(guī)模更大的生物制藥公司收購的消息，但8月7日該公司宣布將通過私募融資2.25億美元的可轉換優(yōu)先債券。Clovis的股價已經同比下跌76%，8月8日又下跌11%至5.83美元，9月4日跌至5.12美元。

       在阿斯利康公司(AstraZeneca)和默克公司(Merck & Co.)公布了對患有HRR*突變選擇的轉移性去勢性前列腺癌(mCRPC)的男性患者進行的Lynparza (olaparib)的III期深度試驗取得積極結果后，Clovis的股價當日下跌6.7%。Lynparza是Clovis ' Rubraca®(rucaparib)的PARP抑制劑競爭對手。

       Clovis 8月1日報告稱，在2019年上半年，Rubraca的凈產品銷售額同比增長56%，達到6609.6億美元。然而幾天后，美國銀行/美林分析師Tazeen Ahmad將Clovis的股票評級從“買入”下調至“中性”，理由是Rubraca在前列腺癌領域面臨Lynparza的競爭前景增強，因為阿斯利康目前更有可能在今年尋求Lynparza的批準。

       Incyte

       Incyte的JAK抑制劑Jakafi®(ruxolitinib)在2018年以13.87億美元的凈產品收入突破了10億美元的“重磅炸 彈”門檻。2019年前六個月，Jakafi的收入比去年同期增長19%，為7.8517億美元，這還不包括將藥物授權給諾華(Novartis)在美國以外地區(qū)獲得的1.0246.6億美元版稅收入。

       這些數字將在明年繼續(xù)增長。FDA于5月24日批準了12歲以上的患者使用類固醇難治性急性移植物抗宿主病的第三種適應癥，加入了真性紅細胞增多癥和骨髓纖維化的兩種罕見血癌適應癥。

       從6月在世界皮膚病學大會上提交的IIb期試驗(NCT03099304)的陽性結果判斷，Jakafi未來的另一個潛在的適應癥是面部白癜風。除了Jakaf，Incyte還從禮來公司獲得專利使用費，該公司與禮來公司合作開發(fā)了關節(jié)炎治療產品Olumiant®(baricitinib)。

       Jakafi的臨床和商業(yè)上的成功使得Incyte成為長期收購目標，其相對較小的市值（截至9月5日約170億美元）也是如此。“Incyte強大的腫瘤學組合使其成為像Gilead、Amgen和Bristol Myers這樣公司的目標，” Zacks Equity Research于6月20日的一篇文章中總結道。

       這些評論延續(xù)了Incyte數月來的收購猜測。彭博新聞（Bloomberg News）對20家受并購/事件驅動的交易部門、分析師和基金經理進行了調查，結果顯示，該公司是生物制藥10家收購目標之一。

       Neurocrine Biosciences

       Neurocrine幾乎所有的收入都來自每日一次的遲發(fā)性運動障礙治療藥物Ingrezza®(valbenazine)。該藥物在2019年1月至6月期間創(chuàng)造了3.169.75億美元的產品凈銷售額，比一年前的1.679億美元增長89%。

       4月28日，Dale Ratner Hershman在一家生物科技巨頭的三家潛在收購對象中，確定了Neurocrine：Biogen仍可以收購這條前景光明的增長管道，且不會讓自己的財政過于緊張。但事實證明，Biogen的并購興趣迄今更為有限，它以8.77億美元左右的價格收購了眼科基因治療開發(fā)商Nightstar Therapeutics。

       Cory Renauer在《The Motley Fool》中補充道:“Neurocrine的團隊還可以教會Biogen如何從不可能的地方挑選贏家。”

       Renauer引用Neurocrine對目前正在接受FDA審查的BIAL的opicapone的許可，作為帕金森氏癥發(fā)作后左旋多巴/卡比多帕的輔助治療。Opicapone將PDUFA的目標行動日期定為2020年4月26日。他還提到，Neurocrine與Voyager Therapeutics公司合作開發(fā)了Voyager基因治療候選藥物VY-AADC治療帕金森病，VY-FXN01治療弗里德里奇的共濟失調癥。

       加拿大皇家銀行資本市場(RBC Capital Markets)的一項調查顯示，在被74名受訪者視為潛在收購目標的公司中，Neurocrine名列第四。在AbbVie宣布以630億美元收購艾爾建的計劃之前，亞倫®萊維特在《投資者》雜志上撰文稱，該公司是AbbVie的合適收購對象。

       AbbVie是Neurocrine在市場和開發(fā)Orlissa®(elagolix)方面的合作伙伴。Orlissa®去年被批準為第一種口服促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，用于中至重度子宮內膜異位癥疼痛患者。上個月，這兩家公司宣布了他們的NDA申請，尋求批準elagolix用于治療女性子宮肌瘤引起的月經過多出血。

       Sage Therapeutics

       今年夏天是Sage Therapeutics值得銘記的一個夏天，因為該公司于6月24日推出了Zulresso®(brexanolone)，這是該公司首款上市治療藥物，也是首款專門針對產后抑郁癥的治療藥物。

       3月25日，Jeff Reeves在《MarketWatch》上寫道：“雖然一些投資者仍擔心Sage沒有與Zulresso或其管道候選人與生物制藥巨頭合作，但Sage管道足夠廣泛并不需要巨頭加持。”

       從那時起，第一批患者在7月份接受了Zulresso治療。同月，Sage在第二期ARCHWAY研究（NCT03692910）中宣傳SAGE-217在雙相抑郁癥中的陽性結果，以及對之前完成的臨床研究數據集的分析。研究顯示SAGE-217在廣泛性焦慮癥和治療抵抗性抑郁癥（TRD）中可能發(fā)展的積極信號。

       Sage于8月6日表示，它計劃開展一項臨床研究，對TRD患者的年齡-217進行評估，具體時間將在稍后公布。

       在另一種跡象顯示，Sage在9月4日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》(New England Journal of Medicine)上的一項關于重度抑郁癥II期試驗(NCT03000530)的陽性結果顯示，在使用Sage -217進行14天的治療后，癥狀得到了快速、統(tǒng)計上顯著的減輕。

       “Sage Therapeutics是另一家專注于神經學的公司，可能非常適合Biogen，”Cory Renauer在《Motley Fool》中寫道。

       Sarepta Therapeutics

       FDA上個月發(fā)布了Sarepta公司針對Vyondys 53 (golodirsen)治療Duchenne肌營養(yǎng)不良的完整回復信(CRL)。第二天，投資者就拋售了該公司的股票，使其股價下跌15%至102.07美元。

       雖然Sarepta引用和回應了FDA對CRL的理由，但RBC資本市場的SVB Leerink和Brian Abrahams的Joseph Schwartz提供了另一種解釋：盡管有2項消極推薦，FDA有爭議的2016年批準Sarepta Exondys 51 (eteplirsen)。Sarepta同意進行驗證性臨床試驗，并表示研究正在進行中。

       Trent Welsh在Seeking Alpha中寫道，內部買家認為Sarepta仍有機會被收購，這應會繼續(xù)引發(fā)市場猜測，即Sarepta被收購的時機仍然成熟。

       加拿大皇家銀行資本市場(RBC Capital Markets)對2019年初被視為潛在收購目標的公司進行的調查顯示，Sarepta位居榜首。Michael Brush5月2日在《MarketWatch》上撰文稱，盡管Sarepta通過公開發(fā)行籌集了3.75億美元，但它是“下一家可能被淘汰的基因治療公司”。直到8月28日，AlphaStreet還將Sarepta列為“四家理想的收購目標生物科技股”之一。

       Seattle Genetics

       為什么市場觀察人士將Seattle Genetics公司列為收購目標，原因有2個：其中之一是其唯一上市藥物Adcetris®布倫妥昔單抗維多汀)在美國和加拿大的銷量不斷增長，2019年1月至6月同比增長35%，至2.93981億美元。據Investor 's Business Daily報道，分析師Kennen MacKay對客戶表示，Adcetris第二季營收為1.5898億美元，高于預估的1.49億美元。

       另一個原因是該公司的臨床進展。7月16日，Seattle Genetics和合作伙伴Astellas Pharma提交了一份BLA，用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的enfortumab vedotin；該抗體-藥物偶聯(lián)物的目的是針對Nectin-4。如果獲得批準，Seattle Genetics將成為一家多產品腫瘤學藥物開發(fā)公司。

       今年7月，總裁兼首席執(zhí)行官Clay Siegall博士表示，公司預計將在今年晚些時候報告HER2CLIMB關鍵試驗數據，該試驗評估了圖卡替尼在her2陽性轉移性乳腺癌中的作用。Seattle Genetics預計，到2020年上半年，innovaTV 204關鍵二期試驗的topline數據將會出爐，該試驗評估了替索單抗維多丁在轉移性宮頸癌中的療效(NCT03438396)。

       Aaron Levitt1月10日在《投資者》雜志上寫道:“鑒于Adcetris及其專注于癌癥的重型產品線的銷量不斷增長，任何希望在腫瘤領域引起轟動的生物制藥公司都將認真考慮SGEN的股票。”

       Jefferies的Michael Yee在2月25日和3月6日兩次接受CNBC采訪時，將Seattle Genetics列入了他的名單中。一個多月后，《The Sick Economist)》的作者Dale Ratner Hershman表示，Seattle Genetic“強勁的癌癥治療渠道和快速增長的收入”，使其成為AbbVie的三家潛在收購對象之一。