新聞事件
9月14日，百健與合作伙伴衛(wèi)材宣布將停止其BACE抑制劑elenbecestat（E2609）的兩個三期臨床試驗。根據(jù)數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會建議，共有2100位早期阿爾茨海默病患者參與的MISSION AD1、 AD2兩個試驗因風(fēng)險大于收益應(yīng)該停止。同時停止的還有這個產(chǎn)品二期臨床Study 202的長期觀察部分。雖然兩個公司的粉狀蛋白抗體BAN2401的Clarity AD三期臨床還會繼續(xù)，但是因為多個粉狀蛋白抗體、包括他們自己的aducanumab在三期臨床Engage和Emerge先后失敗，BACE抑制劑也全軍覆沒，現(xiàn)在藥物調(diào)控粉狀蛋白假說已經(jīng)基本被證偽。
藥源解析
BACE是粉狀蛋白前體蛋白（APP）的一個水解酶，是產(chǎn)生難溶粉狀蛋白的第一步。正常APP通過BACE通路水解的不多、但某些變異令BACE水解成為主要途徑，而這類變異AD風(fēng)險增加。但目前為止已有五個BACE抑制劑在中晚期臨床試驗失敗、包括兩個月前諾華/安進(jìn)終止的CNP520 (umibecestat)。gama分泌酶是產(chǎn)生難溶粉狀蛋白的第二步，但幾個gama分泌酶抑制劑不僅沒有改善癥狀、反而顯示惡化疾病。直接清除粉狀蛋白的抗體也全部失敗，目前已有五個粉狀蛋白抗體失敗十來個三期臨床。BAN2401雖然二期臨床顯示一定療效，但業(yè)界普遍認(rèn)為與分組不均關(guān)系很大，Clarity AD繼續(xù)進(jìn)行存在很多爭議。
當(dāng)然粉狀蛋白假說并非AD治療唯一失敗的理論、現(xiàn)在尚無任何藥物能夠減緩或逆轉(zhuǎn)AD的惡化進(jìn)程，只是業(yè)界對這個假說抱有希望、也付出最多投入，所以失敗尤其痛苦。制藥史上少有如此慘烈的戰(zhàn)役，多數(shù)情況下企業(yè)還是遵循打不過就跑的原則。但AD是現(xiàn)在威脅人類健康的疾病之一、逆轉(zhuǎn)AD進(jìn)程藥物的社會價值和市場潛力難以估計，另外粉狀蛋白異常無論從基因?qū)W還是臨床、臨床前研究都顯示與AD有千絲萬縷的關(guān)系。遺憾的是并非所有黑幫老大都可以輕易抓得到，即使粉狀蛋白代謝失常確實是AD主要誘因制藥業(yè)也不一定能在有限投入下找到合適切入點(diǎn)。很多人認(rèn)為制藥工業(yè)在粉狀蛋白假說的投入已經(jīng)超出理性水平，甚至認(rèn)為繼續(xù)招募病人入組臨床試驗都有瀆職之嫌。
所以至少暫時被迫退出這個戰(zhàn)場可以不可避免，尋找下一個突破口勢在必行。雖然粉狀蛋白蓄積是AD診斷標(biāo)準(zhǔn)之一但粉狀蛋白異常并不是AD的唯一誘因，30% 臨床無失智癥狀人群也有粉狀蛋白蓄積跡象。現(xiàn)在一個主要假說是Tau擴(kuò)散理論，Tau與粉狀蛋白共同調(diào)節(jié)鐵離子代謝。Tau過度磷酸化后形成的神經(jīng)元內(nèi)微絲也是AD的主要病理特征之一，并可能參與介導(dǎo)粉狀蛋白**。Tau微絲通常在特定區(qū)域形成、然后擴(kuò)散造成損傷，現(xiàn)在已有抑制Tau擴(kuò)散的藥物在臨床試驗中。
另一個假說是中樞炎癥理論，哈佛大學(xué)的Tanzi教授認(rèn)為有些人有粉狀蛋白蓄積但無癥狀是因為這些人的粉狀蛋白尚未誘發(fā)中樞炎癥。當(dāng)然炎癥機(jī)理復(fù)雜，找到能有收益的炎癥抑制節(jié)點(diǎn)也是一個需要007才能完成的任務(wù)。廣譜抗炎藥如NSAID雖然流行病學(xué)分析顯示與降低AD風(fēng)險有關(guān)聯(lián)，但在前瞻性臨床試驗中未能顯示療效。應(yīng)對生殖期后幾十年病變的生物機(jī)制估計沒有經(jīng)過演化壓力的篩選和優(yōu)化，憑借人類這點(diǎn)智力治愈老年退行性疾病難度很大。
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