近年來(lái)，許多靶向驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的特定蛋白質(zhì)的藥物取得了顯著的成功，如治療白血病的藥物格列衛(wèi)。目前，仍有大量這類(lèi)藥物正處于臨床前或臨床開(kāi)發(fā)階段。然而，9月11日，來(lái)自冷泉港實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Science Translational Medicine 上的封面論文卻發(fā)現(xiàn)，有10種抗癌候選藥物并未靶向目標(biāo)蛋白。在利用基因編輯工具CRISPR消除這些抗癌藥假定的靶蛋白后，它們依然能殺死腫瘤細(xì)胞，表明這些藥物是通過(guò)與其它分子相互作用來(lái)抑制癌癥的。尤其值得一提的是，“作用機(jī)制被誤解”的這10種抗癌藥中，有7種已被用于總計(jì)29項(xiàng)臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)計(jì)劃招募1000多例患者。
為什么這些抗癌藥會(huì)靶向“錯(cuò)誤”的蛋白呢？這要從一種被稱(chēng)為RNA干擾(RNAi)的技術(shù)說(shuō)起。在CRISPR技術(shù)之前，大多數(shù)科學(xué)家利用RNA干擾來(lái)擾亂一種特定蛋白的產(chǎn)生。通過(guò)這種技術(shù)，他們鑒定出了一些對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)至關(guān)重要的蛋白，也就是假定的靶點(diǎn)。不過(guò)，RNA干擾技術(shù)存在的一個(gè)問(wèn)題是，它在干擾特定目標(biāo)蛋白產(chǎn)生的同時(shí)，有時(shí)也會(huì)影響人類(lèi)細(xì)胞中其它蛋白的產(chǎn)生。
幾年前，在能夠完全破壞或消除一種特定基因的基因編輯工具CRISPR興起后，冷泉港實(shí)驗(yàn)室的癌癥生物學(xué)家Jason Sheltzer及其同事開(kāi)始嘗試?yán)迷摷夹g(shù)來(lái)阻止癌細(xì)胞中一種名為MELK的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生（此前已有數(shù)十篇學(xué)術(shù)論文表明MELK對(duì)癌細(xì)胞存活絕對(duì)至關(guān)重要）。當(dāng)時(shí)已有多家公司正在開(kāi)發(fā)MELK抑制劑作為抗癌藥。但令研究小組驚訝的是，他們不僅發(fā)現(xiàn)，缺乏MELK的癌細(xì)胞仍能生長(zhǎng)，還發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為靶向MELK的一種藥物仍能夠阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)。前者似乎表明，MELK并不是癌細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的（即MELK并不是理想的抗癌藥物靶點(diǎn)），后者則顯示，MELK抑制劑這類(lèi)藥物可能影響對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)至關(guān)重要的其它蛋白，也就是其靶點(diǎn)“另有其人”。
這一發(fā)現(xiàn)讓Sheltzer實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始思考，是不是還有其它靶向經(jīng)RNA干擾發(fā)現(xiàn)的靶蛋白的藥物也存在類(lèi)似的問(wèn)題——假定的靶點(diǎn)并不是藥物真正作用的靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)最終鎖定了靶向6種不同蛋白的10種藥物。這6種蛋白質(zhì)有些可驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞增殖，有些可控制癌基因活性。
當(dāng)科學(xué)家們利用CRISPR技術(shù)敲除不同癌細(xì)胞系中表達(dá)這些蛋白質(zhì)的基因后，癌細(xì)胞依然保持生長(zhǎng)，表明最初的RNA干擾分析產(chǎn)生了誤導(dǎo)，即這6種蛋白質(zhì)并不是癌細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的。更有趣的是，當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)利用靶向這些蛋白的藥物處理缺乏這些蛋白的癌細(xì)胞時(shí)，癌細(xì)胞還是死亡了。這表明，這些藥物顯然是通過(guò)其它機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗癌作用。
那么，這些藥物的真正作用機(jī)制是什么呢？這是Sheltzer團(tuán)隊(duì)接下來(lái)想要解決的問(wèn)題。研究中，他們發(fā)現(xiàn)，一種目前處于臨床前研究階段、被認(rèn)為會(huì)阻斷名為PBK的蛋白質(zhì)（該蛋白有助于癌細(xì)胞分裂）的抗癌候選藥物OTS964實(shí)際上阻斷了名為CDK11的蛋白質(zhì)（該蛋白在癌細(xì)胞增殖中發(fā)揮著不同的作用）的功能。Sheltzer認(rèn)為這個(gè)發(fā)現(xiàn)“令人興奮”，因?yàn)槠渌麮DKs抑制劑對(duì)乳腺癌的治療效果很好，因此靶向CDK11可能是一個(gè)新的選擇。
Sheltzer等人的這一發(fā)現(xiàn)一經(jīng)發(fā)表就引發(fā)了強(qiáng)烈關(guān)注，Science、Nature、THE SCIENTIST、GEN等雜志和媒體均報(bào)道及評(píng)論了這一成果。Dana-Farber癌癥研究所的William Kaelin在接受Science采訪時(shí)表示，這是一項(xiàng)非常棒的工作，它幫助解釋了為什么許多抗癌藥在臨床試驗(yàn)中會(huì)失敗，且給藥物研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)了非常有價(jià)值的一次探討：該研究讓很多癌癥研究人員對(duì)利用RNA干擾鑒定潛在的靶點(diǎn)產(chǎn)生了懷疑。盡管MD Anderson癌癥中心的Traver Hart認(rèn)為，這項(xiàng)研究的結(jié)果應(yīng)該用多種技術(shù)進(jìn)行檢驗(yàn)，因?yàn)镃RISPR也可能產(chǎn)生脫靶效應(yīng)（即，編輯了非目標(biāo)基因），但他贊同，由RNA干擾技術(shù)帶來(lái)的“假靶點(diǎn)”應(yīng)該從藥物研發(fā)管線中清除掉。
總結(jié)來(lái)說(shuō)，Sheltzer團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，靶點(diǎn)不明確的藥物有可能會(huì)傷害正常細(xì)胞，從而增加毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。他們希望，這一發(fā)現(xiàn)不僅能夠幫助糾正這10種抗癌藥的作用機(jī)制，從而使它們能夠更好地成藥（找到藥物真正的作用機(jī)制可幫助醫(yī)生更好地匹配患者），同時(shí)，也能讓業(yè)內(nèi)人士意識(shí)到利用RNA干擾鑒定藥物靶點(diǎn)可能存在的這類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)。
最后，需要強(qiáng)調(diào)的是，Sheltzer并不認(rèn)為，他們的這一發(fā)現(xiàn)需要使人懷疑已經(jīng)上市的靶向抗癌藥，因?yàn)?，大多?shù)這類(lèi)藥物都有其它令人信服的證據(jù)表明它們擊中了正確的蛋白質(zhì)。
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