日前，默克宣布啟動(dòng)兩項(xiàng)全球關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)EVOLUTIONRMS1和EVOLUTIONRMS2，評(píng)估evobrutinib治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的有效性和安全性。
EVOLUTIONRMS1和EVOLUTIONRMS2是多中心、隨機(jī)、平行組、雙盲、主動(dòng)對(duì)照的三期研究，目的是比較每日兩次的evobrutinib與一周一次肌肉注射干擾素β-1a的療效。研究的主要終點(diǎn)是治療后第96周的年復(fù)發(fā)率（ARR），次要終點(diǎn)包括12周和24周治療后的EDSS進(jìn)展以及MRI評(píng)估的Gd+T1病變的總數(shù)和T2新發(fā)病變及擴(kuò)大情況。目前默克已經(jīng)開啟了兩項(xiàng)試驗(yàn)的患者招募工作，計(jì)劃招募1900名患者，預(yù)計(jì)完成時(shí)間為2023年6月。
Evobrutinib是一種具有高度選擇性的BTK口服抑制劑。BTK是一種酪氨酸激酶，對(duì)人體各種免疫細(xì)胞（包括B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的發(fā)育和功能都很重要。研究人員認(rèn)為，通過抑制BTK，或許可抑制產(chǎn)生自身抗體的細(xì)胞。
2018年10月，默克公布了evobrutinib治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的二期臨床數(shù)據(jù)，該研究在治療24周后達(dá)到其主要終點(diǎn)。試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分四組：安慰劑組、25mg每日一次、每日一次75毫克和每日兩次75毫克evobrutinib治療組。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，每日一次75mg和75mg每日兩次evobrutinib治療組患者掃描獲得的T1Gd和病灶發(fā)生了顯著改善，每日一次25mg治療組并沒有得出劑量上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的疾病改善數(shù)據(jù)。
此外，試驗(yàn)還顯示evobrutinib使患者臨床相關(guān)的ARR降低。與安慰劑相比，75mg每日兩次evobrutinib可顯著降低每次掃描觀察到的新病灶或擴(kuò)大的T2病灶。進(jìn)一步的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在第24周觀察到的對(duì)復(fù)發(fā)減少的影響維持了48周。
在II期試驗(yàn)中，evobrutinib顯示出了良好的治療耐受性和安全性。最常見的治療相關(guān)副作用（>5％）包括鼻咽炎和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和脂肪酶水平的增加。所有副作用都是在治療開始后的24周內(nèi)發(fā)病，并且在治療中止時(shí)是可逆的，在52周安全期內(nèi)沒有臨床后果。在研究過程中，85％的患者完成了52周的治療。
目前，多發(fā)性硬化的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，羅氏的的CD20靶向抗體藥物Ocrevus今年上半年的銷售額為17.35億瑞士法郎，較去年同期增長(zhǎng)63%。諾華的多發(fā)性硬化產(chǎn)品組合包括Gilenya、Mayzent、Extavia，同時(shí)正在開發(fā)另一款抗體藥物Ofatumumab，上月底公布了兩項(xiàng)頭對(duì)頭III期積極結(jié)果，未來有望挑戰(zhàn)Ocrevus。此外，山德士也正在美國銷售Glatopa，該藥是梯瓦Copaxone的仿制藥。
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