今年三月份，諾和諾德向美國FDA提交了關(guān)于semaglutide（索馬魯肽）的兩項(xiàng)申請，一項(xiàng)是批準(zhǔn)Semaglutide片劑作為飲食和運(yùn)動治療之外的輔助治療手段的申請，另外一項(xiàng)是批準(zhǔn)Semaglutide用于降低2型糖尿病患者發(fā)生重大心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)的申請，其中第一項(xiàng)申請諾和諾德使用了優(yōu)先審查憑證，以期在六個(gè)月內(nèi)得到回復(fù)，預(yù)計(jì)這個(gè)月就會得到FDA的具體答復(fù)。如果Semaglutide片劑順利，將會成為全球首款第一個(gè)獲批的口服胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑類藥物。
Semaglutide是一款長效的GLP-1類似物，具有和GLP-1相似的作用機(jī)制。GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類激素，與受體特異性結(jié)合后，主要通過環(huán)腺苷酸信號途徑發(fā)揮血糖依賴性的腸促胰島素分泌作用。研究發(fā)現(xiàn)，Semaglutide不僅可以大幅改善2型糖尿病患者血糖，而且還能夠降低食欲和減少食物攝入量，誘導(dǎo)減肥。除此之外，還能夠顯著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)。2017年12月，Semaglutide皮下注射劑獲FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，商品名為Ozempic，2018年的銷售額就達(dá)2.84億美元。
Semaglutide皮下注射劑和Semaglutide片劑主成分相同，唯一不同的是，Semaglutide片劑采用N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸鈉（SNAC）作為賦形劑，并且已經(jīng)在PIONEER系列試驗(yàn)中證實(shí)了Semaglutide片劑的安全性與有效性。除了給藥方式不同，這兩種劑型的給藥頻率也不同，注射劑每周給藥一次，而片劑每天給藥一次。如若semaglutide片劑順利獲批，其商業(yè)前景不可估量，醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma預(yù)計(jì)Semaglutide到2024年預(yù)計(jì)銷售額有望達(dá)到19.94億美元。
兄弟同心，其利斷金，諾和諾德在糖尿病領(lǐng)域的霸主地位更加穩(wěn)固
諾和諾德從（Novo Nordisk）是一家專注于糖尿病、肥胖癥藥物研發(fā)的創(chuàng)新型醫(yī)藥公司，在行業(yè)內(nèi)擁有最廣泛的糖尿病治療產(chǎn)品，并在該領(lǐng)域一直處于霸主地位。在其支柱產(chǎn)品--胰島素競爭優(yōu)勢越來越不明顯時(shí)，諾和諾德又鎖定了GLP-1受體激動劑類藥物領(lǐng)域，于2010年推出Victoza（利拉魯肽）。Victoza自上市后，銷售額逐年迅速增長（具體如下表），并迅速成為諾和諾德在糖尿病領(lǐng)域的門面擔(dān)當(dāng)。
然而，隨著其他GLP-1受體激動劑類藥物的獲批上市，從上述表格中可以看出Victoza的增幅明顯不如前幾年，且在GLP-1市場的占比也逐年下降。眼看諾和諾德在糖尿病在GLP-1領(lǐng)域的優(yōu)勢逐漸被削弱，2017年問世的Semaglutide有望為其扳回一局。因?yàn)轭^對頭的SUSTAIN臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，索馬魯肽在降糖和減重方面均顯著優(yōu)于度拉魯肽、西格列汀、甘精胰島素或緩釋艾塞那肽，且證實(shí)索馬魯肽具有心血管獲益。這一研究確立了索馬魯肽在GLP-1激動劑類藥物中的主導(dǎo)地位，被認(rèn)為是的GLP-1受體激動劑類藥物。預(yù)計(jì)隨著Semaglutide的上市，及新劑型的獲批，諾和諾德將會迅速搶占糖尿病的市場份額，進(jìn)一步鞏固其在糖尿病領(lǐng)域的霸主地位。
愈加白熱化的GLP-1激動劑類藥物之爭
截至目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的GLP-1受體激動劑類藥物共有7款，分別是諾和諾德的利拉魯肽和索馬魯肽、阿斯利康的艾塞那肽及其緩釋制劑、禮來的度拉魯肽、賽諾菲的利西那肽以及GSK的阿必魯肽（具體信息見下表）。目前，艾塞那肽類似物和人GLP-1類似物是GLP-1受體激動劑類藥物研發(fā)的兩個(gè)主要類別，其中艾塞那肽是從蜥蜴唾液中分理出的GLP-1類似物，和人GLP-1有53%的同源性，因其N端第二個(gè)氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸，不被人二肽基肽酶IV（DPP-IV）降解，具有更長的半衰期和較強(qiáng)的生物活性，而利西那肽和阿必魯肽是艾塞那肽類似物，利拉魯肽、度拉魯肽和索馬魯肽是人GLP-1類似物，因人GLP-1具有更高的同源性，免疫原性較艾塞那肽及其類似物更低。
上述獲批的7款GLP-1受體激動劑類藥物，作用時(shí)間、注射頻率也不同，這主要和其結(jié)構(gòu)有關(guān)，其中艾塞那肽和利西那肽屬于短效制劑，另外5款屬于長效，但發(fā)揮長效的機(jī)制還有差別，艾塞那肽緩釋劑是通過制成緩釋微球?qū)崿F(xiàn)的，利拉魯肽和索馬魯肽是通過對脂肪酸側(cè)鏈進(jìn)行修飾達(dá)到長效的，阿必魯肽通過融合白蛋白達(dá)到長效目的，而度拉魯肽是通過融合Fc片段，起到長效作用的。
2017年，上述7款藥物都取得了不錯(cuò)的銷售額（詳見下表），其中利拉魯肽作為全球第2個(gè)上市的GLP-1受體激動劑類藥物，2017年全球銷售額高達(dá)35億美元，位居GLP-1受體激動劑類藥物銷售榜首。并且隨后上市的三款藥物也未撼動諾和諾德利拉魯肽在GLP-1市場的主導(dǎo)地位。加之索馬魯肽皮下注射劑的上市以及新劑型獲批在即，諾和諾德在GLP-1領(lǐng)域的競爭力更是不容小覷，各大GLP-1受體激動劑類藥物之間的競爭也將更加白熱化。
據(jù)了解，全球糖尿病患病率為6.6%，2011年患病人數(shù)達(dá)3.66億，比2010年增加近30%。其中，90%的糖尿病患者屬于2型糖尿病，該疾病已成為繼心血管疾病和腫瘤之后的全球流行性疾病，是成年患者致死致殘的主要原因。雖然，胰島素仍是該領(lǐng)域的主流產(chǎn)品，但是隨著越來越多治療藥物的上市，胰島素的市場份額也逐漸被削弱。當(dāng)前眾多獲批的非胰島素類藥物中GLP-1受體激動劑類藥物可謂是非常有前景的，根據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)和預(yù)測，2022年GLP-1激動劑類藥物的占比有望從2014年17%大幅提升至35%，銷售額將超過140億美元。最后衷心希望諾和諾德的索馬魯肽片劑可以早日獲批，減少糖尿病患者皮下注射藥物之苦。
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