諾和諾德是在2019/3/20提交了口服索馬魯肽的上市申請（NDA），由于使用了一張優(yōu)先審評券，該項NDA得以按照優(yōu)先審評程序在6個月內(nèi)獲得批準。諾和諾德是在2019/3/20提交了口服索馬魯肽的上市申請（NDA），由于使用了一張優(yōu)先審評券，該項NDA得以按照優(yōu)先審評程序在6個月內(nèi)獲得批準。9月20日，F(xiàn)DA正式批準諾和諾德Rybelsus（口服索馬魯肽，每日1次）的上市申請，用于結合飲食和運動以改善2型糖尿病患者的血糖控制。
諾和諾德同一天還提交了口服索馬魯肽用于降低成人2型糖尿病患者心血管事件風險的NDA，以及Ozempic（索馬魯肽皮下注射劑）用于降低成人2型糖尿病患者心血管事件風險的新適應癥sNDA。由于這兩項申請未使用優(yōu)先審評券，走FDA的標準審評程序，預計要等到2020/1/20 獲得批準。2019/4/26，諾和諾德向EMA提交了口服索馬魯肽用于2型糖尿病的上市申請。2019年7月，諾和諾德向日本PMDA提交了口服索馬魯肽的上市申請。
口服索馬魯肽申請上市以及獲批的依據(jù)是10項PIONEER臨床試驗的結果，共涉及9543例2型糖尿病患者。PIONEER項目的一系列“頭對頭”臨床試驗分別證實了口服索馬魯肽在降低HbA1c、減輕體重方面較西格列汀、恩格列凈、利拉魯肽具有顯著優(yōu)勢（如下圖），而且口服索馬魯肽具有與其他GLP-1藥物一致的安全性和耐受性，最常見的不良事件主要是惡心。
備注：
· PIONEER6是心血管安全性研究，PIONEER9和PIONEER10是日本地區(qū)研究
· PIONEER1，只通過運動和飲食控制的成人T2D患者，口服索馬魯肽(3, 7, 14mg) vs 安慰劑
· PIONEER 2，成人T2D患者，口服索馬魯肽14mgvs 恩格列凈25mg
· PIONEER 3，成人T2D患者，口服索馬魯肽(3,7, 14mg)vs 西格列汀100mg
· PIONEER4，成人T2D患者，口服索馬魯肽14mgvs 利拉魯肽1.8mgvs 安慰劑
· PIONEER5，成人T2D合并中度腎損傷患者，口服索馬魯肽14mgvs 安慰劑
· PIONEER7，成人T2D患者，口服索馬魯肽調(diào)整劑量 vs西格列汀100mg
· PIONEER8，長期接受胰島素的T2D患者，口服索馬魯肽(3,7, 14mg)vs安慰劑
索馬魯肽屬于胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動劑。GLP-1是一種誘導胰島素分泌的激素，對包括胰 腺、心臟和肝 臟等在內(nèi)的多種重要器官具有有益作用。GLP-1受體激動劑類藥物的優(yōu)點在于可以有效控制血糖，同時明顯降低低血糖事件發(fā)生率，并且還有明顯減輕體重、降心血管事件風險的獲益。
不過產(chǎn)業(yè)界一直在努力延長GLP-1藥物的體內(nèi)半衰期，減少給藥次數(shù)，以及探索可以提高口服后生物利用度的制劑技術。目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)批準上市的GLP-1類藥物有8款，每周注射1次的長效制劑有5款。市場上最主流的GLP-1藥物主要是Victoza（利拉魯肽，每日注射1次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射1次）、Ozempic（索馬魯肽，每周注射1次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射1次）。
由于GLP-1類藥物對糖尿病患者有多重益處，每周注射1次的長效制劑也極大方便了患者的血糖管理，GLP-1藥物的全球市場規(guī)模在Trulicity的帶動下迅速做大。索馬魯肽作為諾和諾德開發(fā)的利拉魯肽接班產(chǎn)品，每周1次皮下注射制劑Ozempic在2017年底首次獲得FDA批準，2019上半年的全球銷售收入就已經(jīng)達到5.63億美元，全年有望超過10億美元成為重磅炸 彈。
口服索馬魯肽的上市將會幫助諾和諾德捍衛(wèi)其在GLP-1藥物市場的領軍地位。首先，利拉魯肽是當前唯一一個將“降低2型糖尿病患者的主要心血管事件風險”寫在標簽上的GLP-1藥物，諾和諾德在GLP-1領域的基本盤非常穩(wěn)；其次，索馬魯肽的每周1次皮下注射制劑Ozempic上市后增長勢頭兇猛，降低T2D患者心血管事件風險的新適應癥明年1月就有望獲得FDA批準，將與Trulicity正面競爭。在SUSTAIN 7研究中，索馬魯肽1mg, 0.5mg的降糖、減重效果優(yōu)于度拉糖肽1.5mg, 0.75mg（如下圖）。最后，口服索馬魯肽是諾和諾德的王炸，每日1次口服給藥，擺脫了注射帶來的不便和心理折磨，同時有優(yōu)于利拉魯肽（每周注射1次）、恩格列凈（SGLT-2）、西格列汀（DPP-4）等主流藥物的降糖和減重效果，對患者和醫(yī)生都有極大的吸引力。
口服索馬魯肽攪動全球糖尿病藥物市場格局
據(jù)統(tǒng)計，2017年全球糖尿病患者人數(shù)已達4.25億。由于不可治愈性以及人口老齡化加速，預計2045年全球糖尿病患者人數(shù)將達到6.29億。因此糖尿病是全球的藥物市場之一，2018年原研品牌降糖藥的年全球市場規(guī)模就已達到420億美元，其中注射劑（胰島素、GLP-1）合計290億美元，占69%；口服制劑（DPP-4、SGLT-2）合計130億美元，占31%。
如果按照作用機制類別再細分一下的話，胰島素作為1型糖尿病患者的必選方案以及2型糖尿病患者的末線護理方案，市場份額占到整個糖尿病藥物市場的50%，但是受原研專利到期、仿制藥和價格壓力的影響，胰島素的全球市場份額已經(jīng)出現(xiàn)停止增長甚至是下降的趨勢。DPP-4類藥物的現(xiàn)狀同樣如此。
GLP-1藥物和SGLT-2藥物是當下最受關注的降糖藥類別，市場規(guī)模及份額都在穩(wěn)步擴張。GLP-1藥物具有明確的降糖、減重以及心血管獲益，SGLT-2藥物是不依賴于胰島素直接促進糖排出的作用機制，也有明確的心血管獲益證據(jù)，很多口服傳統(tǒng)降糖藥但控糖效果不佳的患者就會改用皮下注射GLP-1或口服SGLT-2抑制劑。不過SGLT-2抑制劑伴有生殖系統(tǒng)感染風險較高的缺點，口服索馬魯肽獲批上市后很可能會成為這類患者更理想的選擇。
按照EvaluatePharma的預測，2024年全球TOP10降糖藥里面，GLP-1和SGLT-2將會占據(jù)半壁江山，全球最暢銷降糖藥的寶座將不再屬于胰島素，而且TOP3降糖藥里面都沒有一款胰島素了。
總之，GLP-1藥物因為具有與胰島素可比的降糖療效，以及相對較寬的安全窗口，具有開發(fā)成口服制劑的可行性。如今口服索馬魯肽采用一種叫做8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉的輔料（促吸收劑）來提高生物利用度，實現(xiàn)了口服給藥并獲批上市，具有里程碑意義。索馬魯肽皮下注射制劑同時還在開發(fā)肥胖、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），預計索馬魯肽會是一個年銷售額超100億美元的超級重磅炸 彈品種，其市場表現(xiàn)到底如何，我們拭目以待。
GLP-1藥物美中不足的一點是，由于特定的多肽結構口服后會被胃酸降解，只能通過皮下注射給藥。索馬魯肽皮下注射劑的全球銷售額到2024年預計可以達到52.8億美元，口服索馬魯肽預計可以達到32.3億美元。
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