中國(guó)擁有世界20%的人口，卻同時(shí)也有全球一半的肝癌患者！ 肝癌，已成為具有我國(guó)特色的癌種之一，這其中最主要的原因，即為乙肝病毒（HBV）感染！ 與此同時(shí)，因HBV感染而導(dǎo)致的肝硬化，同樣也是因HBV感染而死亡的主要疾病！ 基于此，HBV治療藥物亟待開(kāi)發(fā)！ 但現(xiàn)實(shí)卻不足人意，國(guó)外那些大型跨國(guó)制藥公司并不以此為研發(fā)熱點(diǎn)...我們自己的問(wèn)題，還需我們自己解決！

       1、HBV流行病學(xué)基礎(chǔ)

       2010年，全球HBV感染致78.6萬(wàn)人死亡，其中34.1萬(wàn)人死于肝癌（發(fā)達(dá)國(guó)家約1/4的肝癌源于HBV； 發(fā)展中國(guó)家比例為60%； 我國(guó)比例近于90%！ ）、31.2萬(wàn)人死于肝硬化。

       2015年全球HBV感染人數(shù)近于2.57億，約89萬(wàn)人口因HBV感染而死亡； 我國(guó)受其影響非常嚴(yán)重，國(guó)內(nèi)乙肝病毒感染者約9000萬(wàn)。

       2、HBV病毒基礎(chǔ)

       HBV的病毒結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)奠定了難以治愈的基調(diào)，即~“小”且難以被徹底清除！

       HBV是一種DNA病毒，病毒顆粒(也稱Dane顆粒)直徑約42nm，包括外殼和核心兩部分；外殼由脂質(zhì)雙層和蛋白質(zhì)組成的囊膜。脂質(zhì)雙層內(nèi)含有S、前S1和前S2抗原，它們又共同構(gòu)成了外殼上的大、中、小3種蛋白形式，統(tǒng)稱為HBV表面抗原(HbsAg)。

       HBV核心顆粒直徑約為28nm，核心顆粒的表面是病毒的衣殼，由HBV的核心抗原(HBcAg)組成。

       HBV的基因組(HBV-DNA)位于核心顆粒中心部位，由雙鏈不完全環(huán)形結(jié)構(gòu)的DNA組成，約含3.2k個(gè)核苷酸。HBV-DNA兩個(gè)鏈的長(zhǎng)度不同，其中較長(zhǎng)的為負(fù)鏈，長(zhǎng)度恒定，5'端與DNA聚合酶相連；較短的鏈為正鏈，長(zhǎng)度可變，5'端含有寡核糖核苷酸。

       3、HBV復(fù)制機(jī)制基礎(chǔ)

       目前，公認(rèn)的HBV復(fù)制機(jī)制如下：病毒首先利用其表面有關(guān)蛋白與肝細(xì)胞受體結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞，脫去衣殼，病毒DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核；此過(guò)程中，前S1蛋白被認(rèn)為是關(guān)鍵蛋白。

       進(jìn)入細(xì)胞核的正鏈DNA在DNA聚合酶的作用下，以負(fù)鏈為模版，延長(zhǎng)修補(bǔ)成完整狀態(tài)并形成共價(jià)閉環(huán)雙股DNA(cccDNA，高度穩(wěn)定/可長(zhǎng)期存在于肝細(xì)胞內(nèi))。

       在細(xì)胞RNA聚合酶的催化下，cccDNA以負(fù)鏈DNA為模板轉(zhuǎn)錄成3個(gè)短的信使RNA和1個(gè)長(zhǎng)的前基因組RNA。除編碼合成核心抗原、e抗原、DNA聚合酶和3種表面抗原外，前基因組RNA還具有一個(gè)重要功能，即作為病毒逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制的模板。前基因組RNA和DNA聚合酶被核心抗原多肽二聚體包裹形成未成熟的核殼體，在DNA聚合酶的作用下，以前基因組RNA為模版，逆轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA，然后再以負(fù)鏈DNA為模板合成正鏈DNA。最后含有雙鏈DNA的核心顆粒在細(xì)胞漿中裹上外衣殼，成為成熟的病毒體，從肝細(xì)胞漿釋放至肝細(xì)胞外。

       4、HBV藥物治療策略

       目前國(guó)際乙肝病毒專(zhuān)業(yè)管理部門(mén)推薦的第三代乙肝一線治療藥物為PEG-IFN-α2a、恩替卡韋和替諾福韋酯。

       干擾素抗病毒具有廣譜性，但它對(duì)細(xì)胞抗病毒作用是間接的，而且是非特異性的。干擾素通過(guò)抗病毒蛋白質(zhì)來(lái)抑制病毒蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑制病毒增殖的作用，而對(duì)病毒本身沒(méi)有直接抑制或殺滅作用。干擾素治療效果持久并且有較高的病毒表面抗原清除率，但其應(yīng)答率低且副作用大，例如有流行性感冒癥狀出現(xiàn)、易疲勞、嗜中性白血球減少癥、血小板減少癥和**不振。

       核苷類(lèi)似物，在病毒復(fù)制的過(guò)程中競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合在DNA上，且由于缺少一個(gè)羥基，核苷類(lèi)似物不可能與下一個(gè)核苷酸形成共價(jià)鍵，從而使鏈合成終止。缺點(diǎn)是療程漫長(zhǎng)，需要終身治療，因?yàn)楹塑疹?lèi)似物是在胞質(zhì)環(huán)境中抑制乙肝病毒復(fù)制，對(duì)核內(nèi)cccDNA沒(méi)有影響。另一方面乙肝病毒聚合酶在病毒復(fù)制時(shí)有錯(cuò)誤傾向，長(zhǎng)期服用此類(lèi)藥物易積累耐藥抗性，副作用也相應(yīng)增加，并且一旦停止給藥，病毒容易反彈。

       5、HBV已上市藥物

       進(jìn)一步通過(guò)查詢數(shù)據(jù)：當(dāng)前針對(duì)HBV開(kāi)發(fā)的藥物，已上市的生物藥數(shù)量明顯多于化學(xué)藥物，但主要是圍繞干擾素和**在做擴(kuò)展，化學(xué)藥雖然上市數(shù)量不多，但卻占據(jù)該領(lǐng)域極高的用藥比例，主要上市化藥見(jiàn)下表。

       表1：用于乙肝治療的已上市化學(xué)藥物統(tǒng)計(jì)

       6、HBV代表藥物介紹

       干擾素

       干擾素是由人體細(xì)胞產(chǎn)生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的糖蛋白，分三型——IFN-α、IFN-β、IFN-γ，其中起抗病毒作用的為IFN-α。

       干擾素的抗病毒作用主要是通過(guò)干擾素與細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白，從而阻礙病毒核酸及蛋白的合成來(lái)抑制病毒復(fù)制，同時(shí)干擾素還可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活力，增強(qiáng)抗病毒能力。相對(duì)而言，干擾素對(duì)HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者的療效更明顯。

       缺點(diǎn)：當(dāng)藥物處于谷濃度時(shí)會(huì)出現(xiàn)病毒水平的反跳現(xiàn)象；而當(dāng)藥物達(dá)峰濃度時(shí)常常會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、寒戰(zhàn)、頭暈和頭痛等不良反應(yīng)。

       恩替卡韋

       適用于病毒復(fù)制活躍、ALT持續(xù)升高或有肝 臟組織學(xué)顯示活動(dòng)性病變的成人慢性乙型肝炎患者，能抑制拉米夫定耐藥株的復(fù)制。引起恩替卡韋耐藥需要3個(gè)以上基因位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生變異，因而具有高耐藥基因屏障的特性，核苷類(lèi)藥物初治患者耐藥性極低。

       但是恩替卡韋在治療過(guò)程中較少出現(xiàn)乙肝病毒e抗原和e抗體的血清學(xué)轉(zhuǎn)換致使療程漫長(zhǎng)，停藥時(shí)間難以確定。另外該藥在進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有一定的隱患，也使得部分醫(yī)生和患者使用起來(lái)有后顧之憂。

       替諾福韋艾拉酚胺

       替諾福韋艾拉酚胺進(jìn)入肝細(xì)胞后，水解關(guān)鍵酶是CES1，而肝 臟中高表達(dá)CES1，所以TAF對(duì)抗HBV的治療具有一定的靶向作用。為口服前藥，具有胃腸道吸收快、不易被首過(guò)消除和細(xì)胞內(nèi)快速裂解成藥理活性代謝物、具有靶向作用等特點(diǎn)。TAF引起的不良反應(yīng)主要包括上呼吸道感染、頭痛、惡心、腹瀉、脹氣、便秘、失眠和咳嗽，且均為輕度或中度。

       7、HBV國(guó)內(nèi)藥物開(kāi)發(fā)情況

       再進(jìn)一步查詢，國(guó)內(nèi)針對(duì)HBV適應(yīng)癥的新藥開(kāi)發(fā)，已上市藥物3個(gè)，分別為百賽諾、聚乙二醇干擾素、樂(lè)復(fù)能；而更加值得關(guān)注的為，進(jìn)入III期臨床的品種5個(gè)（如豪森的HS-10234）、II期品種9個(gè)（如東陽(yáng)光的莫非賽定、）、I期品種22個(gè)，化藥比例在50%以上。

       HS-10234（III期）

       HS-10234，由江蘇豪森研發(fā)的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，擬用于治療HIV和HBV感染；2018年12月，評(píng)價(jià)HS-10234片治療慢性乙型肝炎的安全性和有效性研究的III期臨床研究在中國(guó)開(kāi)始。

       甲磺酸莫非賽定（II期）

       甲磺酸莫非賽定，是以干擾HBV核心顆粒組裝為作用機(jī)制的二氫嘧啶類(lèi)抗病毒新藥，是東陽(yáng)光在德國(guó)拜耳BAY4109的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，消除毒副作用提高耐受性而研發(fā)的，目前處于臨床II期，用于治療HBV感染。

       8、小結(jié)

       在查詢HBV研究進(jìn)展時(shí)發(fā)現(xiàn)，研究的熱情度還是有的，但大型制藥公司涉獵相對(duì)極少！ 國(guó)內(nèi)對(duì)于HBV治療藥物的開(kāi)發(fā)，雖然一些不錯(cuò)的企業(yè)在做，但遠(yuǎn)不如對(duì)于肝癌領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)的熱情度！ 故，HBV治愈藥物的發(fā)現(xiàn)，還會(huì)有很長(zhǎng)的路要走。