癌癥是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，也是全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因[1]。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）估計(jì)，到2030年，僅人口的增長(zhǎng)和老齡化預(yù)計(jì)將導(dǎo)致2170萬(wàn)新癌癥病例和1300萬(wàn)癌癥相關(guān)死亡。遺傳因素，接觸輻射和危險(xiǎn)化學(xué)品，不健康的生活方式和其他風(fēng)險(xiǎn)因素繼續(xù)增加未來(lái)人群的關(guān)于癌癥方面的負(fù)擔(dān)。

       目前的化療方案主要包括烷化劑，抗代謝物，抗生素，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和有絲分裂抑制劑[2]，三十年來(lái)基本保持不變?？拱┧幬锊粩嘣诿绹?guó)食品和藥物管理局（FDA）藥物批準(zhǔn)名單中占主導(dǎo)地位，盡管2016年出現(xiàn)暫時(shí)下降。癌癥藥物發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新仍然是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的工作。每年只有大約10種新的抗癌藥物被FDA批準(zhǔn)[3]。新藥開發(fā)的高成本和耗時(shí)性質(zhì)是癌癥藥物發(fā)現(xiàn)的重大挑戰(zhàn)。對(duì)68種隨機(jī)選擇的批準(zhǔn)藥物的分析估計(jì)，需要15年和8.02億美元才能將新藥推向市場(chǎng)。預(yù)審批總費(fèi)用也以每年7.4％的速度增長(zhǎng)[4]。

       開發(fā)新藥的挑戰(zhàn)表明需要探索治療人類癌癥的替代和新穎的可負(fù)擔(dān)方法。將現(xiàn)有藥物的適應(yīng)癥從一個(gè)治療領(lǐng)域轉(zhuǎn)換為包括治療其他疾病的策略，也稱為“藥物再利用”或“藥物重新定位”，根據(jù)現(xiàn)有的藥物臨床試驗(yàn)縮短了臨床應(yīng)用所需的時(shí)間結(jié)果和毒理學(xué)測(cè)試。這種新的藥物發(fā)現(xiàn)方法與傳統(tǒng)藥物開發(fā)相比具有顯著的優(yōu)勢(shì)。將已知藥物和化合物用于新適應(yīng)癥可節(jié)省時(shí)間并降低將藥物推向市場(chǎng)的成本。超過(guò)90％的藥物未能通過(guò)開發(fā)過(guò)程。在過(guò)去幾年中，越來(lái)越多的制藥公司正在投入相當(dāng)大的努力來(lái)提高藥物重新定位的效率和成功率。這為基于已知藥物的藥物發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造了新的策略。

       **病藥物因其具有長(zhǎng)期的臨床使用歷史和可耐受的安全性，并已被用作藥物再利用的良好靶標(biāo)。例如，硫利達(dá)嗪[5]已公認(rèn)的抗微生物性質(zhì)，它已經(jīng)顯示出對(duì)結(jié)核分枝桿菌的易感和多藥耐藥菌株的顯著體外活性。由于不利的副作用，硫利噠嗪作為抗**病藥物的使用已經(jīng)減少，但是研究和最近發(fā)現(xiàn)的其抗菌性能證明了其臨床療效的可行性和可靠性?？梢赃M(jìn)行更多研究以進(jìn)一步闡明該藥劑的其他潛在臨床用途。還有許多其他例子，如氟哌 啶醇及其衍生物溴哌 啶醇，目前已被重新用于治療各種真菌感染[6]。

       **科藥物作為新一代癌癥化學(xué)療法也很有前途。一些流行病學(xué)研究報(bào)告稱[7]，接受抗**病藥物治療的**分裂癥患者的癌癥發(fā)病率低于一般人群，這表明**科藥物可能對(duì)某些人類癌癥產(chǎn)生積極影響。在接受**分裂癥藥物的患者中觀察到前列腺癌，結(jié)腸癌和直腸癌的發(fā)病率下降。此外，研究[8]還表明，這些抗**病藥物可以在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)各種癌細(xì)胞的死亡。在這篇文章里，我們概述了各種用于癌癥治療的**藥物的再利用，并回顧了這些**病藥物的抗腫瘤作用的假定機(jī)制。此外，我們將討論剩余的局限性和挑戰(zhàn)，包括潛在的致癌性，有爭(zhēng)議的臨床研究以及一些**藥物的耐受性差。

       **科藥物的抗腫瘤特性

       開發(fā)新藥的高成本和全球癌癥負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重，增加了人們對(duì)新型，負(fù)擔(dān)得起的抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)的興趣。**病藥物已經(jīng)用于各種**疾病數(shù)十年，并且目前據(jù)報(bào)道除了它們的抗**病作用之外還具有針對(duì)多種惡性腫瘤的有效抗癌特性。

       據(jù)報(bào)道[9]，用第一代典型的抗**病藥物penfluridol治療可通過(guò)誘導(dǎo)自噬介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來(lái)抑制胰 腺腫瘤的生長(zhǎng)。Wiklund等人[10]發(fā)現(xiàn)匹莫齊特和非典型**病藥物奧氮平可破壞膽固醇的穩(wěn)態(tài)，從而殺死癌細(xì)胞。還有許多具有抗腫瘤作用的神經(jīng)活性藥物的例子，包括抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）。戈登等人發(fā)現(xiàn)SSRIs 在活檢樣伯基特淋巴瘤細(xì)胞中直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞**。在另一項(xiàng)研究[11]中，帕羅西汀和舍曲林誘導(dǎo)劑量依賴性抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞系和結(jié)直腸癌細(xì)胞異種移植小鼠的活力和增殖。三環(huán)類抗抑郁藥被發(fā)現(xiàn)可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長(zhǎng)，包括小細(xì)胞肺癌，胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和Merkel細(xì)胞癌。

       這些數(shù)據(jù)表明，**科藥物可能具有臨床治療的抗腫瘤潛力。這些實(shí)驗(yàn)還有助于鑒定新的靶向策略，通過(guò)重新利用批準(zhǔn)的藥物，可以在患有各種腫瘤的患者中快速評(píng)估這些策略。具有潛在抗腫瘤作用的**病藥物總結(jié)于表1中。

       表1 具有潛在抗腫瘤作用的**病藥物 

       腦腫瘤的**科藥物

       腦瘤幾乎占每年在全世界診斷出的所有癌癥相關(guān)死亡的2-3％。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最常見的腦腫瘤，具有破壞性和極具攻擊性的臨床進(jìn)展。該腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)切除，化療和放療。最近，在諸如化療和新型免疫策略的腦癌的藥物治療中已經(jīng)取得了重大突破。盡管已經(jīng)做出了相當(dāng)大的努力來(lái)提高效率，但這種破壞性疾病的臨床改善仍然有限[12]。

       為了靶向大腦中的腫瘤，抗腫瘤藥物必須能夠自由地穿透血腦屏障（BBB）。大腦中全身給藥的治療藥物的低藥物濃度可能有助于腦腫瘤化療的有限成功。該BBB限制了大多數(shù)化療藥物的遞送。**病藥物已被證明具有抗各種癌癥的抗腫瘤特性，這表明它們?cè)谥委熌X腫瘤方面具有潛力。這些藥物已在臨床環(huán)境中長(zhǎng)期使用和研究，并可自由穿透大腦，這對(duì)腦腫瘤治療非常重要。此外，**科藥物的化學(xué)機(jī)制和**已得到廣泛研究，為新藥開發(fā)節(jié)省了時(shí)間[13]。

       據(jù)最新文獻(xiàn)報(bào)道報(bào)道[14-16]，有幾種**藥物對(duì)GBM有效。幾十年來(lái)，丙戊酸一直被用作抗癲癇藥物和情緒穩(wěn)定劑。近年來(lái)，它還被發(fā)現(xiàn)抑制包括GBM在內(nèi)的幾種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。一些研究[17]已經(jīng)評(píng)估并證實(shí)這種藥物有望用于GBM治療。有研究表明，丙戊酸可以與常規(guī)療法相結(jié)合，除了被識(shí)別為HDAC抑制劑，丙戊酸的抗GBM活性是通過(guò)分化和誘導(dǎo)介導(dǎo)的血管生成的抑制作用。另一種抗**病藥物匹莫齊特被發(fā)現(xiàn)到減少GBM細(xì)胞生長(zhǎng)和干細(xì)胞存活。它被鑒定為USP 1特異性抑制劑，其抑制GMB干細(xì)胞發(fā)育和放射抗性。

       抗**病藥物通過(guò)DR途徑作用于人類癌癥

       癌癥干細(xì)胞（CSC）假說(shuō)已成為癌癥治療的重要里程碑。CSC與干細(xì)胞共享功能特征，包括增強(qiáng)的自我更新，遷移和存活能力，這有助于腫瘤異質(zhì)性，治療抗性和轉(zhuǎn)移。CSCs促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)并抵抗分化，是一種罕見的細(xì)胞群[18]。

       選擇性抑制CSC的化合物的鑒定可能是有希望的并且可用于臨床前藥物篩選。吩噻嗪類化合物包括氯丙嗪，左旋美丙嗪，異丙嗪，三氟拉嗪和硫利達(dá)嗪等抗**藥物類藥物可抑制各種腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤，非小細(xì)胞肺癌，膠質(zhì)瘤，黑色素瘤和白血病[19]。在篩選了數(shù)百個(gè)小分子后，Sachlos等人[20]發(fā)現(xiàn)抗**病藥物硫利達(dá)嗪，選擇性地靶向CSCs。與其他化合物不同，硫利達(dá)嗪通過(guò)增強(qiáng)CSC分化而不是殺死它們起作用，表明硫利達(dá)嗪可用作選擇性抗CSC劑。

       為了評(píng)估甲硫噠嗪如何發(fā)揮其抗CSC活性，Sachlos等人[21]分析了DRs在正常和腫瘤性人多能干細(xì)胞（hPSCs）表面的表達(dá)，因?yàn)橐阎蚶_(dá)嗪是DR拮抗劑。他們發(fā)現(xiàn)所有DR都表達(dá)在白血病細(xì)胞表面，而不是正常的血液干細(xì)胞。該發(fā)現(xiàn)表明DRs表達(dá)可能在CSC中上調(diào)。該發(fā)現(xiàn)還表明DR途徑可以作為某些CSC特異性的生物標(biāo)志物，并且在臨床治療中具有前景[22]。

       **病藥物通過(guò)破壞膽固醇體內(nèi)平衡來(lái)殺死癌細(xì)胞

       膽固醇穩(wěn)態(tài)是人體中受到最強(qiáng)烈調(diào)節(jié)的過(guò)程之一，已經(jīng)被廣泛研究100多年[23]。膽固醇在各種過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，屬于動(dòng)物細(xì)胞膜的重要組成部分，有助于細(xì)胞滲透性，親和力和流動(dòng)性，同時(shí)也是類固醇激素和膽汁酸的前體。膽固醇不足或過(guò)多可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，包括動(dòng)脈粥樣硬化和代謝相關(guān)疾病。膽固醇代謝在跨膜信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程和細(xì)胞生長(zhǎng)中也起著關(guān)鍵作用。最近的一項(xiàng)研究表明[24]，調(diào)節(jié)膽固醇和脂肪酸代謝的microRNA33可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和周期進(jìn)程。一項(xiàng)發(fā)表在癌癥研究中的新研究表明[25]，膽固醇穩(wěn)態(tài)可能是前列腺癌治療的新治療靶點(diǎn)。

       第一代抗**病藥物，被稱為典型的**藥物，被認(rèn)為通過(guò)阻斷DR2發(fā)揮其抗**病功效，導(dǎo)致錐體外系副作用和高催乳素血癥。在20世紀(jì)90年代開發(fā)了第二代藥物，如利培酮和奧氮平等非典型**病藥物。較新的**藥物具有更廣泛的結(jié)合特征，影響DR以及血清素和組胺受體的活性。其治療效果與不良代謝影響的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，包括葡萄糖代謝受損，肥胖和血脂異常。研究發(fā)現(xiàn)，抗**病藥物可上調(diào)參與脂質(zhì)體內(nèi)平衡的基因。這些藥物通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和膽固醇的合成來(lái)上調(diào)脂肪生成基因的表達(dá)。在澳大利亞進(jìn)行的一項(xiàng)研究：對(duì)抗**病藥（利血平，氯丙嗪，氟哌 啶醇，匹莫齊特，利培酮和奧氮平）進(jìn)行了篩選用于各種其潛在的抗癌作用的腫瘤細(xì)胞系衍生成淋巴細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，非小細(xì)胞肺癌，和乳腺癌。幾乎所有這些藥物都選擇性地抑制癌細(xì)胞。此外，藥物處理組的基因表達(dá)分析表明，奧氮平和匹莫齊特通過(guò)破壞膽固醇體內(nèi)平衡發(fā)揮其細(xì)胞**。他們還發(fā)現(xiàn)，與膽固醇抑制劑美伐他汀共同給藥可以減少這些**科藥物的副作用。這些結(jié)果[26]表明，影響膽固醇體內(nèi)平衡途徑的**病藥物可能是用于癌癥治療的新型化學(xué)治療劑。一些臨床研究[27]還發(fā)現(xiàn)，奧氮平防止化療引起的惡心和嘔吐。此外，研究報(bào)告稱[28]，奧氮平在給予患者后會(huì)在肺部積聚，這表明它可能在肺癌化療中有前途。這些研究為未來(lái)抗癌藥物使用**藥物提供了合理的基礎(chǔ)，作為傳統(tǒng)藥物的替代策略。

       **病藥物再利用的挑戰(zhàn)和局限

       一些研究證實(shí)了**科藥物對(duì)不同惡性腫瘤的抗癌作用。然而，在進(jìn)一步臨床應(yīng)用之前需要考慮的這些藥物的再利用中仍然存在挑戰(zhàn)和限制。

       臨床使用的悠久歷史，現(xiàn)有的藥物臨床結(jié)果和**藥物的毒理學(xué)使它們成為藥物再利用的良好候選者。但是，長(zhǎng)期服用**科藥物可能會(huì)導(dǎo)致副作用。服用第一代抗**病藥物的患者更容易出現(xiàn)錐體外系副作用，尤其是氟哌 啶醇，zotepine和氯丙嗪。體重增加和相關(guān)代謝性疾病已被識(shí)別為具有第二代抗**病藥物。**病藥物的其他副作用，如QTc延長(zhǎng)，催乳素增加，性功能障礙，鎮(zhèn)靜，體位性低血壓和心律失常對(duì)患者來(lái)說(shuō)也是比較不合適的。與長(zhǎng)期**病藥物相關(guān)的另一個(gè)重要問(wèn)題是耐受性發(fā)作，應(yīng)始終在服用**病藥物的患者中進(jìn)行評(píng)估。由于交叉耐受性問(wèn)題，之前的**科藥物可能會(huì)影響新藥使用的效率，這部分解釋了為什么新的臨床試驗(yàn)不成功。與一般**病藥物相關(guān)的耐受性發(fā)作相對(duì)較低且可接受。Wheler等人[29]發(fā)現(xiàn)當(dāng)與貝伐單抗合用時(shí)（11mg / kg靜脈注射[IV]每14天一次），丙戊酸（5.3mg / kg口服[PO]每日）在治療晚期癌癥患者中是安全且耐受良好的。然而，還應(yīng)監(jiān)測(cè)高劑量誘導(dǎo)的神經(jīng)**。在以前的研究[30]中，高劑量的報(bào)道丙戊酸與幾個(gè)神經(jīng)**（患者20-26％），包括疲勞，**錯(cuò)亂，和相關(guān)聯(lián)的嗜睡。必須考慮所有這些因素，并需要進(jìn)一步研究以平衡其他臨床應(yīng)用的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。

       結(jié)論

       面對(duì)高成本和藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，研究人員目前正集中精力重新利用現(xiàn)有藥物，包括臨床試驗(yàn)失敗的藥物。最成功的藥物再利用案例之一是西地那非。在西 地 那 非治療心血管疾病的1期試驗(yàn)中觀察到陰莖勃起后，對(duì)勃起功能障礙治療進(jìn)行了重新評(píng)估。重新利用藥物有助于改造舊藥物以獲得新的適應(yīng)癥，使用已知**和藥理學(xué)的藥物使藥物開發(fā)更具可預(yù)測(cè)性。它還幫助醫(yī)生處理標(biāo)簽上和標(biāo)簽外的藥物處方。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多藥物對(duì)于他們之前未被批準(zhǔn)治療的適應(yīng)癥是有效的。藥物再利用為在進(jìn)一步試驗(yàn)中研究觀察到的作用的機(jī)制提供了機(jī)會(huì)。這可能是一個(gè)有希望的補(bǔ)充，以及一個(gè)更有效和相對(duì)快速的新藥發(fā)現(xiàn)戰(zhàn)略。

       在這篇文章中，簡(jiǎn)要分析了抗**病藥物的顯著抗腫瘤特性，包括丙戊酸，吩噻嗪，奧氮平，匹莫齊特，抗抑郁藥和其他針對(duì)各種腫瘤的**科藥物。這些藥物已被證明可以在臨床前研究中阻止癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，但需要進(jìn)一步研究以闡明這些**藥物藥物的確切機(jī)制和靶點(diǎn)。此外，還有許多藥物，包括丙戊酸和硫利達(dá)嗪，目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于產(chǎn)生新的化學(xué)治療藥物非常有希望。

       盡管有上述發(fā)現(xiàn)，但仍有一些關(guān)注使用**病藥物治療癌癥化療。發(fā)現(xiàn)使用一些**藥物可以降低患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。SSRIs 被認(rèn)為可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且可以用于化學(xué)預(yù)防目的。增加實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)證明，**科藥物的抗多巴胺活性可能導(dǎo)致潛在的高催乳素血癥。在癌癥治療中使用**病藥物的另一個(gè)問(wèn)題是它們可能的，意外的和頻繁的副作用。雖然**病學(xué)的療程已經(jīng)在臨床上使用數(shù)年，它們被已知誘導(dǎo)范圍廣泛的不利影響。常見的不良反應(yīng)是錐體外系綜合征，體位性低血壓，心律失常和代謝綜合征。需要進(jìn)一步調(diào)查以評(píng)估確切的機(jī)制，效率和不利影響。