【新聞事件】：2019年9月14日百健與合作伙伴衛(wèi)材宣布將停止其BACE抑制劑elenbecestat（E2609）的兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)。根據(jù)數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)建議，共有2100位早期阿爾茨海默病患者參與的MISSION AD1、 AD2兩個(gè)試驗(yàn)因風(fēng)險(xiǎn)大于收益應(yīng)該停止。同時(shí)停止的還有這個(gè)產(chǎn)品二期臨床Study 202的長(zhǎng)期觀察部分。雖然兩個(gè)公司的粉狀蛋白抗體BAN2401的Clarity AD三期臨床還會(huì)繼續(xù)，但是因?yàn)槎鄠€(gè)粉狀蛋白抗體、包括他們自己的aducanumab在三期臨床Engage和Emerge先后失敗，BACE抑制劑也全軍覆沒，現(xiàn)在藥物調(diào)控粉狀蛋白假說已經(jīng)基本被證偽。
【藥源解析】：BACE是粉狀蛋白前體蛋白（APP）的一個(gè)水解酶，是產(chǎn)生難溶粉狀蛋白的第一步。正常APP通過BACE通路水解的不多、但某些變異令BACE水解成為主要途徑，而這類變異AD風(fēng)險(xiǎn)增加。但目前為止已有五個(gè)BACE抑制劑在中晚期臨床試驗(yàn)失敗、包括兩個(gè)月前諾華/安進(jìn)終止的CNP520 (umibecestat)。gama分泌酶是產(chǎn)生難溶粉狀蛋白的第二步，但幾個(gè)gama分泌酶抑制劑不僅沒有改善癥狀、反而顯示惡化疾病。直接清除粉狀蛋白的抗體也全部失敗，目前已有五個(gè)粉狀蛋白抗體失敗十來個(gè)三期臨床。BAN2401雖然二期臨床顯示一定療效，但業(yè)界普遍認(rèn)為與分組不均關(guān)系很大，Clarity AD繼續(xù)進(jìn)行存在很多爭(zhēng)議。
當(dāng)然粉狀蛋白假說并非AD治療唯一失敗的理論、現(xiàn)在尚無任何藥物能夠減緩或逆轉(zhuǎn)AD的惡化進(jìn)程，只是業(yè)界對(duì)這個(gè)假說抱有最大希望、也付出最多投入，所以失敗尤其痛苦。制藥史上少有如此慘烈的戰(zhàn)役，多數(shù)情況下企業(yè)還是遵循打不過就跑的原則。但AD是現(xiàn)在威脅人類健康的最大疾病之一、逆轉(zhuǎn)AD進(jìn)程藥物的社會(huì)價(jià)值和市場(chǎng)潛力難以估計(jì)，另外粉狀蛋白異常無論從基因?qū)W還是臨床、臨床前研究都顯示與AD有千絲萬縷的關(guān)系。遺憾的是并非所有黑幫老大都可以輕易抓得到，即使粉狀蛋白代謝失常確實(shí)是AD主要誘因制藥業(yè)也不一定能在有限投入下找到合適切入點(diǎn)。很多人認(rèn)為制藥工業(yè)在粉狀蛋白假說的投入已經(jīng)超出理性水平，甚至認(rèn)為繼續(xù)招募病人入組臨床試驗(yàn)都有瀆職之嫌。
所以至少暫時(shí)被迫退出這個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)可以不可避免，尋找下一個(gè)突破口勢(shì)在必行。雖然粉狀蛋白蓄積是AD診斷標(biāo)準(zhǔn)之一但粉狀蛋白異常并不是AD的唯一誘因，30% 臨床無失智癥狀人群也有粉狀蛋白蓄積跡象。現(xiàn)在一個(gè)主要假說是Tau擴(kuò)散理論，Tau與粉狀蛋白共同調(diào)節(jié)鐵離子代謝。Tau過度磷酸化后形成的神經(jīng)元內(nèi)微絲也是AD的主要病理特征之一，并可能參與介導(dǎo)粉狀蛋白**。Tau微絲通常在特定區(qū)域形成、然后擴(kuò)散造成損傷，現(xiàn)在已有抑制Tau擴(kuò)散的藥物在臨床試驗(yàn)中。
另一個(gè)假說是中樞炎癥理論，哈佛大學(xué)的Tanzi教授認(rèn)為有些人有粉狀蛋白蓄積但無癥狀是因?yàn)檫@些人的粉狀蛋白尚未誘發(fā)中樞炎癥。當(dāng)然炎癥機(jī)理復(fù)雜，找到能有收益的炎癥抑制節(jié)點(diǎn)也是一個(gè)需要007才能完成的任務(wù)。廣譜抗炎藥如NSAID雖然流行病學(xué)分析顯示與降低AD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)，但在前瞻性臨床試驗(yàn)中未能顯示療效。應(yīng)對(duì)生殖期后幾十年病變的生物機(jī)制估計(jì)沒有經(jīng)過演化壓力的篩選和優(yōu)化，憑借人類這點(diǎn)智力治愈老年退行性疾病難度很大。
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