【新聞事件】：2019年9月13日美國(guó)mRNA技術(shù)公司Moderna公布了兩個(gè)mRNA產(chǎn)品的一期臨床數(shù)據(jù)。一個(gè)產(chǎn)品是巨細(xì)胞病毒（CMV）**mRNA-1647。這個(gè)產(chǎn)品共有6段mRNA，其中五條編碼膜上的5個(gè)亞單位、第六條編碼糖蛋白B。兩個(gè)高劑量組（90， 180 ug）受試人群使用兩針**后滴度超過(guò)血清陽(yáng)性人群的抗體水平，但發(fā)生幾起3、4度可逆不良反應(yīng)。另一個(gè)藥物是基孔肯雅熱抗體mRNA-1944，包含編碼抗體CHKV-24輕鏈和重鏈的mRNA。高劑量組（0.3和0.6mpk）的10位受試者滴度超過(guò)100、低劑量組約為50，而安慰劑組低于檢測(cè)極限。這個(gè)抗體具有保護(hù)功能，暴露水平可以保護(hù)16周，雖然對(duì)于常駐居民意義有限但可能對(duì)于短期暴露風(fēng)險(xiǎn)人群有益。CMO Tal Zaks說(shuō)無(wú)論從mRNA復(fù)雜性還是市場(chǎng)需求這兩個(gè)產(chǎn)品都是MRNA的巔峰之作。
【藥源解析】：CMV因?yàn)槭莻€(gè)預(yù)防性**所以市場(chǎng)潛力較大，據(jù)估計(jì)全球有7000萬(wàn)人的目標(biāo)人群。多數(shù)CMV感染并無(wú)癥狀，但母嬰傳染可能給嬰兒帶來(lái)嚴(yán)重后果如耳聾和發(fā)育遲緩。每年歐美有約7000帶有癥狀的新生兒CMV感染?；卓涎艧崾潜姸酂釒П缓鲆暭膊〉囊粋€(gè)，通過(guò)蚊蟲(chóng)叮咬傳染。被忽視疾病不同于罕見(jiàn)病，雖然也缺少藥物但患病人群卻很大、基孔肯雅熱每年有幾十萬(wàn)病例。之所以沒(méi)有新藥是因?yàn)檫@些患者沒(méi)有足夠購(gòu)買力形成可以回報(bào)投資者的市場(chǎng)。
和另外兩個(gè)快速成熟的RNA技術(shù)ASO、RNAi不同，mRNA技術(shù)尚無(wú)真正臨床確證數(shù)據(jù)、更別提上市藥物了。今天這兩個(gè)藥物的臨床數(shù)據(jù)是對(duì)投資者的一個(gè)鼓勵(lì)，尤其是基孔肯雅熱抗體。一般認(rèn)為預(yù)防性**無(wú)論從mRNA設(shè)計(jì)還是靶點(diǎn)可靠性都是低懸果實(shí)，但抗體則要復(fù)雜得多。MRNA已經(jīng)有一個(gè)VEGF項(xiàng)目在二期臨床說(shuō)明這個(gè)技術(shù)也可以用來(lái)產(chǎn)生分泌蛋白，mRNA技術(shù)的最終目標(biāo)是能補(bǔ)充缺失的胞內(nèi)蛋白。ASO已經(jīng)產(chǎn)生了Spinraza這樣的重磅藥物，RNAi也有了hATTR藥物Onpattro上市、而且PCSK9 RNAi藥物inclisiran有望令RNA技術(shù)進(jìn)入常見(jiàn)病治療。
MRNA的產(chǎn)品已經(jīng)在1300多位受試者使用過(guò)，雖然目前為止沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這個(gè)技術(shù)的致命缺陷、但障礙還是有很多。和20個(gè)左右核苷酸的RNAi和ASO不同mRNA分子更大, 并需要被翻譯系統(tǒng)認(rèn)同但不能被免疫系統(tǒng)識(shí)別，所以技術(shù)更復(fù)雜、開(kāi)發(fā)更困難。mRNA因?yàn)樾枰g成蛋白所以更接近激動(dòng)劑和基因療法，只是上限更難定義、所以劑量更難控制。mRNA遞送技術(shù)主要依賴脂質(zhì)體，安全性可能需要優(yōu)化。另外遞送技術(shù)專利地盤(pán)比較混亂，但MRNA去年據(jù)說(shuō)已經(jīng)和主要業(yè)主達(dá)成協(xié)議。生產(chǎn)、純化的CMC也是重要技術(shù)障礙。
RNA與基因療法和蛋白療法比有諸多優(yōu)勢(shì)如速度快、成本低，可以進(jìn)入細(xì)胞但不需到達(dá)細(xì)胞核，也可以解決傳統(tǒng)藥物無(wú)法增加細(xì)胞新功能的根本缺陷。RNAi和基因療法最近經(jīng)過(guò)拐點(diǎn)后的突飛猛進(jìn)令投資者對(duì)相關(guān)技術(shù)如mRNA和基因編輯充滿信心，所以這是投資者高度看好的一個(gè)技術(shù)。去年MRNA曾以募資6億美元?jiǎng)?chuàng)生物技術(shù)IPO記錄，雖然股票一直下滑仍估值50多億美元。歐洲最大私營(yíng)生物技術(shù)公司、同樣以mRNA為主要平臺(tái)的BioNtech已獲得14億美元支持，今年B輪融資高達(dá)3.25億美元、并準(zhǔn)備近期在美國(guó)上市。mRNA有望成為疾病治療的下一個(gè)全新modality。
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