據國家藥監(jiān)局相關網站2019/9/29日藥品批件發(fā)布通知：申請單位“正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司”的“枸櫞酸托法替布”已下發(fā)批件。這預示著，正大天晴即將獲得該品種的國內首仿；而為進一步掃清上市前的知識產權問題，該品種核心專利的無效，已于一年前由正大天晴作為請求人完成，從申請到決定全過程不到1年...
重磅品種簡介
枸櫞酸托法替布，為Janus激酶（JAK）抑制劑，通過干擾JAK-STAT信號通路而影響DNA的轉錄過程；該藥用于治療成人患者的對甲氨蝶呤應答不充分或不耐受的中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎和潰瘍性結腸炎。原研公司為輝瑞。2012年獲FDA批準上市，2017獲我國批準進口；2018年全球銷售額達到17.74億美元。
國內注冊申報統(tǒng)計
通過數(shù)據查詢，2012年原研公司輝瑞申報“進口”，隨即獲批臨床；之后，國內企業(yè)相繼以注冊3類/4類進行申報，2014年注冊數(shù)量達到峰值；國內企業(yè)按注冊時間統(tǒng)計，相繼為江蘇先聲藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、江蘇奧賽康藥業(yè)、南京先聲東元制藥、乳源東陽光藥業(yè)、四川科倫藥物研究院有限公司、天津市漢康醫(yī)藥、石藥集團中奇制藥、宜昌長江藥業(yè)、江蘇柯菲平醫(yī)藥、廣州艾格生物、石家莊智恒醫(yī)藥、南京恩泰醫(yī)藥、四川海思科、山東創(chuàng)新、南京恒道醫(yī)藥、江蘇正大清江制藥、博瑞生物醫(yī)藥、重慶醫(yī)工院、浙江海正藥業(yè)、山東羅欣藥業(yè)、南京艾德凱騰生物、石家莊四藥、北京來瑞森醫(yī)藥、北京科萊博醫(yī)藥、北京海步國際醫(yī)藥、北京美迪康信以藥、成都合迅醫(yī)藥、成都百?？萍贾扑?、南京臣功制藥、揚子江藥業(yè)集團、齊魯制藥、成都倍特藥業(yè)、江蘇知原藥業(yè)。
正大天晴拿下首仿
據國家藥監(jiān)局相關網站2019年9月29日藥品批件發(fā)布通知：申請單位“正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司”的“枸櫞酸托法替布”已下發(fā)批件。
專利無效~掃平上市障礙
Ø案件主要過程
2018年8月，國知局專利復審委作出第36902號無效宣告請求審查決定，以說明書公開不充分為由，宣告輝瑞公司持有的專利號為ZL00816941.1、發(fā)明名稱為“吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物”的發(fā)明專利全部無效（CN1195755C,PCT/IB2000/001742,WO2001/042246），即輝瑞JAK抑制劑托法替布核心專利-化合物專利。
請求人于2018年01月29日向專利復審委員會提出了無效宣告請求，其理由是權利要求1-10的技術方案在說明書中公開不充分，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定，權利要求1-10得不到說明書支持，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定，權利要求1、5和9不具備專利法第22條第2款規(guī)定的新穎性，權利要求1-10不具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性，請求宣告本專利權利要求1-10全部無效，同時提交7項證據。
請求人認為:(1)本專利說明書未充分公開式I化合物的確認、制備方法以及其作為JAK3激酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、免疫抑制劑和治療具體疾病的用途和效果，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定；(2)除上述理由之外，權利要求1和2中限定的R5基團及其取代基的選擇范圍非常大，其效果難以預先確定和評價，因此權利要求1-10不符合專利法第26條第4款的規(guī)定；(3)證據2公開了落入權利要求1范圍內的以下具體化合物及其藥物組合物，并公開了該化合物可用于治療的具體疾病，因此權利要求1、5和9不具有新穎性；(4)權利要求1相對于證據3結合證據2或證據4或公知常識，證據5結合證據2或證據4或公知常識，證據6結合證據2或證據4或公知常識，證據2或進一步結合證據3或證據4不具備創(chuàng)造性，在此基礎上，權利要求2-10的特征或者被上述證據公開，或屬于本領域常規(guī)選擇，并且這些權利要求也未產生預料不到的技術效果，在權利要求1不具備創(chuàng)造性的基礎上，權利要求2-10也不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。
Ø大幅度刪除、修改權利要求書
專利權人針對上述無效宣告請求于2018年03月21日提交了意見陳述書，修改后的權利要求書和反證5條。同時，專利權人對權利要求書做出的修改是在本專利授權公告文本的基礎上，刪除權利要求1-3、6和8-10，從權利要求7中刪除“蛋白激酶”，并相應修改權利要求的編號和引用關系。修改后的權利要求書為：
化合物，它是3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙 腈或其可藥用鹽。
藥物組合物，該組合物包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備抑制哺乳動物Janus激酶3的藥物的用途。
Ø案件無效決定理由
NO1~接受“本專利實施例1方法D可能發(fā)生副反應，LRMS結果不足以鑒別可能產生的同分異構體”的理由；
NO2~“說明書唯一詳細記載反應條件的實施例1中，方法C的產物實際上存在兩個反應位點，但實施例1僅提供了產物的低分辨率質譜數(shù)據，無法確切地判斷產物的結構。在本專利優(yōu)先權日之時，實施例14中所列的中間體及其對應的方法中的原料均為新化合物，而說明書未公開如何獲得該原料和中間體，也未公開采用何種方法能制備以及該方法的具體實驗條件，同樣的，該實施例的低分辨率質譜數(shù)據也不足以使得本領域技術人員確認產物結構”。
NO3~“本專利說明書關于如何制備權利要求1化合物的記載存在前后矛盾之處，對本領域技術人員而言，本專利獲得該化合物的途徑是含糊不清的”。
NO4~“本專利實施例1的LRMS(M+1)檢測結果，特別是方法D的結果并不足以使得本領域技術人員確認，其確實獲得了目標產物。實施例2-26也僅提供了終產物化合物的LRMS值，本領域技術人員同樣無法確認實施例14提供的低分辨率質譜數(shù)據確實對應于權利要求1化合物的結構。因此，對于權利要求1涉及的化合物的確認，本專利說明書未能充分公開。”
NO5~“本專利說明書除了記載了兩個生物測定方法，以及前述“體外測定試驗顯示出式I化合物或其藥學上可接受的鹽抑制Janus激酶3、故而證明它們治療以Janus激酶3為特征的障礙或疾病的有效性的能力”的斷言式結論之外，說明書并未記載任何具體的試驗結果。專利申請說明書公開的意義在于指導本領域技術人員實施和再現(xiàn)要求保護的技術方案，而不是在沒有任何實驗效果數(shù)據的情況下，讓本領域技術人員從說明書公開的大量技術信息中通過反復試驗來驗證，并最終發(fā)現(xiàn)申請人實際要求保護的技術方案。
綜上：本專利說明書對權利要求1的技術方案公開不充分，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。權利要求2涉及含有權利要求1化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物，權利要求3涉及權利要求1化合物或其藥學上可接受鹽的制藥用途，在權利要求1的技術方案公開不充分的基礎上，說明書對于權利要求2-3的技術方案也公開不充分，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。綜上所述，本專利說明書未能充分公開權利要求1-3的技術方案，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。
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