強生是全球最大的醫(yī)藥公司之一，近日發(fā)布了2019年第三季度業(yè)績報告，銷售額達207.29億美元，其中制藥業(yè)務銷售額達108.77億美元，免疫學和腫瘤學增長迅速。強生制藥業(yè)務快速增長的背后是豐富的管線儲備，尤其是免疫學和腫瘤學方面，有多個潛在年銷售額數(shù)十億美元級別的重磅管線藥物，同時強生在流感、抑郁癥等鮮有新藥出現(xiàn)的領域也有一些突破。

       本文就結合治療效果、創(chuàng)新性以及市場價值等情況盤點了截止2019年前三季度強生的10大藥物。

       TOP10 Apalutamide

       Apalutamide 是一種非甾體類選擇競爭性雄激素受體抑制劑，由強生在2013年以最高價格10億美元收購Aragon時獲得，于2018年2月獲美國FDA批準治療用于非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

       Apalutamide是Aragon的旗幟性藥物，強生收購Aragon主要是看重了Apalutamide，想保持住其在前列腺癌藥物領域的優(yōu)勢地位。

       目前最暢銷的藥物阿比特龍面臨專利到期的問題，Apalutamide可以作為一個有力的補充。目前Apalutamide還有多個臨床研究正在進行中，其中包括中國地區(qū)，這無疑對中國患者來說是個好消息。同樣機制的Xtandi其價格高達每療程12.9萬美元，而且在國內(nèi)還沒有上市。

       TOP9 Pimodivir

       Pimodivir是一種治療流感的藥物，其靶點是流感病毒聚合酶復合物pb2 亞單位，是first-in-class藥物。強生在2014年從位于波士頓的生物制藥公司vertex pharmaceuticals那里獲得了Pimodivir的全球開發(fā)權益。

       甲型流感治療的關鍵在于如何克服耐藥性，而Pimodivir可以抑制流感病毒聚合酶復合物pb2亞單位，很好的解決了耐藥性這一問題。該藥已經(jīng)于2017年6月完成了用于季節(jié)性甲型流感成人患者治療的臨床IIb期研究，試驗結果比較積極：相對比安慰劑組，Pimodivir單藥用藥可以顯著降低病患的病毒載量達7天之久，與此同時，Pimodivir與Oseltamivir聯(lián)用可以將病患的病毒載量降到更低水平，且無嚴重的不良反應。

       Pimodivir已經(jīng)在2017年3月獲得了美國FDA的快速通道地位，于2017年下半年開始臨床III期研究，預計2020年能夠上市。

       TOP8 Guselkumab

       Guselkumab用于治療中度至重度的板塊性銀屑病，于2017年7月13日獲美國FDA批準上市，是全球第一個抗IL-23單抗藥物。強生發(fā)布的臨床研究結果表明，不同劑量下Guselkumab治療斑塊性銀屑病的效果顯著優(yōu)于修美樂（阿達木單抗），單憑在這一點還不足以說明此藥將會成為重磅炸 彈 式藥物，強生還在積極擴大此藥的適應癥范圍，目前用于治療銀屑病性關節(jié)炎、克羅恩病、小兒銀屑病等多種自身免疫疾病的臨床研究正在進行中。

       Guselkumab自上市以來表現(xiàn)不錯，2019年前三季度銷售額達7.42億美元。

       TOP7 Erdafitinib

       Erdafitinib 是FDA批準的首款成纖維細胞生長因子受體（FGFR）激酶抑制劑，于2019年4月獲美國FDA加速批準，用于治療攜帶易感FGFR3或FGFR2基因改變、并且接受至少一種含鉑化療期間或之后病情進展的局部晚期或轉移性膀胱上皮癌成人患者。Erdafitinib由Astex制藥公司發(fā)現(xiàn)，強生在2008年與Astex達成獨家全球授權和合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化Erdafitinib。目前，Erdafitinib還有多個臨床研究正在進行中，業(yè)界人士很看好此藥的銷售前景，預計年銷售額將不低于10億美元。

       TOP6 Es**

       不同于已上市抗抑郁藥物，Es**這種新型抗抑郁藥物是一種非競爭性的N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑，通過調(diào)節(jié)谷氨酸受體活性調(diào)節(jié)抵抗性抑郁癥患者大腦細胞之間的神經(jīng)突觸的可塑性，從而迅速并且持久地改善患者癥狀，同時它還具有多巴胺再攝取抑制劑的功能。

       2018年9月楊森向美國FDA遞交Es**鼻噴霧劑的新藥上市申請，用于治療成年治療抵抗性抑郁癥患者，2019年3月被FDA批準。Es**成為近50年來治療難治性嚴重抑郁癥的首個新藥。2018年10月在歐盟提交了新藥上市申請，預計獲批在即。該藥針對伴有自殺風險重度抑郁癥的III期臨床研究也在進行中，據(jù)統(tǒng)計全球有接近3億嚴重抑郁癥患者，其中三分之一的患者對現(xiàn)有療法沒有反應，急需多種新藥來幫助病人擺脫這種**疾病的困擾，因此Es**的潛在市場非常巨大。

       TOP5 Niraparib

       Niraparib是一種口服高特異性多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，通過抑制PARP來擾亂PARP介導的DNA損傷修復通路。在攜帶BRCA1/2基因突變或者DNA重組修復機制缺失的腫瘤細胞中，PARP抑制劑會導致過多的DNA損傷無法修復，從而殺死腫瘤細胞。

       Niraparib最初由TESARO公司開發(fā)，目前已經(jīng)獲得批準治療卵巢癌。強生旗下的楊森制藥在2016年與TESARO公司達成協(xié)議，買下了Niraparib前列腺癌的全球開發(fā)權利，僅是這一個適應癥就花了強生0.35億美元的預付款、4.5億美元的里程金，另外還有一定的銷售分紅。目前該藥處于轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的II期臨床研究，2019年2月強生在ASCO GU會議上公布了初步結果：Niraparib治療攜帶BRCA1/2基因突變的去勢抵抗前列腺癌患者的客觀緩解率約40%。強生在前列腺癌藥物方面經(jīng)驗豐富，它的Zytiga（阿比特龍）2019年上半年銷售額高達13.77億美元，是全球銷售額最高的前列腺癌藥物，強生購入Niraparib的前列腺癌開發(fā)權利可謂是強強聯(lián)手，此藥的前景比較樂觀。

       TOP4 JNJ-68284528

       JNJ-68284528又名LCARB-38M，由強生與南京傳奇聯(lián)合開發(fā)，目前處于2期臨床研究階段。2019年5月獲得歐洲藥品管理局（EMA）授予的PRIME認證，用于治療晚期復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。JNJ-68284528是一種以B細胞成熟抗原（BCMA）為靶點的CAR-T療法。BCMA是一種跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族，廣泛存在于多發(fā)性骨髓瘤（MM）細胞表面。CAR- T療法可以特異性地識別腫瘤相關抗原，使效應T細胞的靶向性、殺傷活性和持久性均高于常規(guī)應用的免疫細胞，并可克服腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境并打破宿主免疫耐受狀態(tài)。JNJ-68284528作為這種熱門靶點和熱門方法結合的藥物其臨床效果和上市前景都值得令人期待。

       TOP3 Ponesimod

       Ponesimod是一種選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1P1）調(diào)節(jié)劑，用于治療治療復發(fā)型多發(fā)性硬化?。≧MS）。該藥物能夠功能性抑制S1P活性并將淋巴細胞束縛在淋巴結內(nèi)，從而減少循環(huán)淋巴細胞的數(shù)量，防止炎性免疫細胞越過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和損害髓鞘。

       此藥目前正處于臨床III期研究階段，2019年09月強生首次對外發(fā)布了Ponesimod治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥成人患者的頭對頭III期研究OPTIMUM結果，該研究比較了Ponesimod與Aubagio的療效、安全性和耐受性。Aubagio是目前一款處于行業(yè)領先位置口服MS藥物，在全球超過70個國家上市，年銷售額超過10億美元。臨床試驗結果顯示，Ponesimod在研究的主要終點和多個次要終點方面均顯示出優(yōu)越性，同時Ponesimod具有良好的安全性和耐受性，這都證明Ponesimod是非常具有潛力的新型治療多發(fā)性硬化病的藥物，預計強生明年將會把此藥推向市場，不過它將會遇到不小的競爭壓力。

       今年3月，同為S1P-1調(diào)節(jié)劑的Mayzent（諾華）獲美國FDA批準上市，此外，今年6月，來自新基的口服S1P受體調(diào)節(jié)劑Ozanimod治療RMS的監(jiān)管申請文件獲美國FDA和歐盟EMA受理。Ponesimod是否能夠后來居上有待進一步觀察。

       TOP2 Ibrutinib

       Ibrutinib是一種不可逆布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，此藥為強生和艾伯維共有，其中強生負責美國以外的銷售。此藥的最早由美國制藥公司Celera Genomics開發(fā)，他們通過以化學結構為基礎的途徑合成了一系列小分子物質(zhì)，這些小分子通過與ATP結合域附近的半胱氨酸-481共價結合滅活BTK，同時還可以與半胱氨酸靶向結合的方式不可逆地抑制BTK。2006年Pharmacyclics從Celera Genomics把Ibrutinib收購，隨后強生公司制藥事業(yè)部參與合作，與Pharmacyclics公司一起開發(fā)，將其用于多種B細胞惡性腫瘤。

       2013年11月美國FDA批準ibrutinib用于治療套細胞淋巴瘤，是首個獲批BTK抑制劑。截止目前Ibrutinib被批準上市的適應癥已經(jīng)多達7種。此藥還有很大的可挖潛力，潛在適應癥包括了多種淋巴瘤如非霍奇金淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤、邊緣性淋巴瘤以及一線治療慢性淋巴瘤系白血病，目前有數(shù)十個個III期臨床研究正在進行當中。

       此藥2019年前三季度銷售額已經(jīng)超過了25.36億美元，隨著臨床研究的推進以及新的適應癥獲批，其銷售額還將大幅上漲。

       TOP1 Darzal

       Darzalex于2015年11月被FDA批準用于接受過至少3種治療方案的多發(fā)性骨髓瘤患者，成為全球首個上市的針對腫瘤漿細胞表面的CD38分子的單克隆抗體，可以通過包括補體依賴性細胞毒作用、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用和抗體依賴性細胞吞噬作用等多種免疫介導的作用機制誘導腫瘤細胞的快速死亡，不僅如此，Daratumumab的也夠靶向免疫抑制細胞來提高腫瘤微環(huán)境中的免疫性。

       Darzalex自2015年上市以來，已經(jīng)在多發(fā)性骨髓瘤治療領域斬獲了多項適應癥，從最初的四線療法擴大到一線療法，最近的消息是2019年9月26日，強生向FDA提交了Darzalex聯(lián)合標準護理（硼替佐米+來那度胺+低劑量地塞米松，VTd）一線治療適合自體干細胞移植（ASCT）的多發(fā)性骨髓瘤患者的補充生物制品許可申請。若順利通過，將更加鞏固Darzalex一線治療多發(fā)性骨髓瘤的地位。由于CD38在多種腫瘤細胞中高表達，除了多發(fā)性骨髓瘤外，Daratumumab的潛在適應癥包括多種血液腫瘤、淋巴瘤，以及非小細胞肺癌、胰 腺癌、結直腸癌、乳腺癌、頭頸癌等多種實體瘤，目前有多個臨床研究正在進行中。

       Darzalex 2019年前三季度的銷售額已經(jīng)達到了21.68億美元，隨著其適應癥范圍不斷擴大，銷售額肯定也會水漲船高，多發(fā)性骨髓瘤的市場容量很大，僅來那度胺的銷售額一年就將近100億美元，再加上Darzalex還很有可能涉及到其他腫瘤治療領域，其峰值年銷售額非常有機會突破100億美元。

       表1. 強生10大潛力藥物一覽

       主要參考資料：

       1. 藥渡數(shù)據(jù)庫

       2. 強生官網(wǎng)

       3. FDA官網(wǎng)