30日，F(xiàn)DA專(zhuān)家組討論AMAG早產(chǎn)藥物Makena的去留問(wèn)題，結(jié)果9位專(zhuān)家支持撤市、7位認(rèn)為可以暫時(shí)保留同時(shí)再做一個(gè)三期臨床。這個(gè)產(chǎn)品2011年通過(guò)加速審批通道上市，但上市后的兩個(gè)三期臨床均以失敗告終。在習(xí)慣性早產(chǎn)的PROLONG試驗(yàn)中，Makena與安慰劑對(duì)早產(chǎn)（<35周， 11%對(duì)11.5%）和嬰兒殘疾/死亡率（5.4%對(duì)5.2%）都無(wú)顯著區(qū)別。今天因?yàn)閷?zhuān)家組討論AMAG股票暫停交易。
藥源解析
Makena是一個(gè)甾體性激素衍生物，50年代在美國(guó)上市用于預(yù)防早產(chǎn)（當(dāng)時(shí)的商品名叫做Delalutin。因?yàn)楸緛?lái)療效就不明顯、又可能對(duì)嬰兒有副作用，在2000年這個(gè)產(chǎn)品的NDA被撤銷(xiāo)，其實(shí)當(dāng)時(shí)這個(gè)產(chǎn)品幾乎沒(méi)有什么銷(xiāo)售。但2003的一個(gè)研究顯示這個(gè)藥物確實(shí)可以降低33%高危產(chǎn)婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、并減少嬰兒并發(fā)癥，2008年美國(guó)婦科協(xié)會(huì)后來(lái)也推薦使用這個(gè)藥物。這些行業(yè)協(xié)會(huì)的意見(jiàn)有時(shí)比廠家自己的推廣要有效得多，如強(qiáng)生的丙肝藥物Olysio預(yù)計(jì)只有幾千萬(wàn)銷(xiāo)售、但因受到美國(guó)肝病協(xié)會(huì)推薦與當(dāng)時(shí)如日中天的Sovaldi聯(lián)用結(jié)果上市第一年狐假虎威地賣(mài)了20億美元。醫(yī)生開(kāi)始標(biāo)簽外使用這個(gè)Delalutin，一個(gè)叫做Adeza小公司重新利用那個(gè)2003年研究結(jié)果申請(qǐng)了NADA、商品名改為Gestiva。后來(lái)這個(gè)產(chǎn)品產(chǎn)權(quán)以2億美元賣(mài)給一個(gè)叫做KV的藥廠。
2011年在KV的指揮下這個(gè)產(chǎn)品重新上市，商品名改為Makena。因?yàn)镵V花了2億美元買(mǎi)了這個(gè)產(chǎn)品，所以原來(lái)一針15美元的價(jià)格無(wú)法收回成本。KV當(dāng)時(shí)做了一件石破天驚的舉動(dòng)，把這個(gè)老藥價(jià)格一夜之間提高到1500美元一針、一次懷孕需要3萬(wàn)美金，在當(dāng)時(shí)引起軒然大波。除了2003年的那個(gè)試驗(yàn)結(jié)果、FDA批準(zhǔn)這個(gè)產(chǎn)品的另一個(gè)主要?jiǎng)恿κ且驗(yàn)楫?dāng)時(shí)藥店自己配制這個(gè)藥物，產(chǎn)品質(zhì)量難以保障、令本來(lái)就有安全隱患的產(chǎn)品更加危險(xiǎn)。但這個(gè)批準(zhǔn)開(kāi)了一個(gè)不良先例。2017年Marathon幾乎完全復(fù)制了這個(gè)模式，用別人的數(shù)據(jù)上市了另一個(gè)甾體激素地夫可特用于DMD、定價(jià)8.9萬(wàn)美元。不過(guò)把這個(gè)模式發(fā)揮到極致的是2015年Shkreli一夜之間把乙胺嘧 啶從每片13美元漲到750美元，把整個(gè)制藥行業(yè)與人民群眾對(duì)立起來(lái)。盡管很多人指責(zé)這種亂漲價(jià)行為，但這個(gè)做法并不非法。據(jù)我所知乙胺嘧 啶并未降價(jià)，但Marathon在壓力之下將地夫可特轉(zhuǎn)賣(mài)。
甾體激素是重要的調(diào)控物質(zhì)，不僅可以通過(guò)核受體控制基因表達(dá)還可以與其它受體如GABA結(jié)合調(diào)控神經(jīng)元活躍程度和中樞免疫。雖然這類(lèi)物質(zhì)功能復(fù)雜，但其濃度波動(dòng)與人體生理、病理情況的關(guān)聯(lián)相對(duì)明確，也可以從中找到優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物。除了Makena、地夫可特最近一個(gè)著名的天然甾體藥物是Sage的產(chǎn)后抑郁藥物別孕烯醇酮納米制劑Zulresso，另一個(gè)口服版類(lèi)似物Zuranolone在重癥抑郁二期臨床也顯示療效。中樞藥物因?yàn)閯?dòng)物和人的巨大區(qū)別所以通過(guò)主流研發(fā)模式開(kāi)發(fā)很難，天然激素是中樞新藥的一個(gè)重要來(lái)源。
AA通道現(xiàn)在是很多腫瘤藥物上市的主要途徑，但上市后的確證試驗(yàn)因?yàn)閺S家動(dòng)力較小通常比較拖沓。即使結(jié)果欠佳也撤市難度很大，因?yàn)榭傆谢颊哒J(rèn)為這類(lèi)產(chǎn)品有效。今天討論的這個(gè)試驗(yàn)失敗的一個(gè)原因可能是多數(shù)試驗(yàn)患者來(lái)自美國(guó)以外（75%），美國(guó)因?yàn)檫@個(gè)藥物已經(jīng)上市難以招募患者（可能被分到安慰劑組）。這個(gè)試驗(yàn)的主要患者來(lái)自東歐，這些地區(qū)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不是最可靠，所以AA上市是把雙刃刀、對(duì)廠家既有幫助也有風(fēng)險(xiǎn)。
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