前言
原研藥上市后一般會(huì)給予5年的市場(chǎng)獨(dú)占期，孤兒藥獨(dú)占期為7年，兒科用藥獨(dú)占期為6個(gè)月，新劑型、新適應(yīng)癥獨(dú)占期為3年；在市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)，c不會(huì)批準(zhǔn)仿制藥企業(yè)上市相應(yīng)的仿制產(chǎn)品，即使在該期限內(nèi)專利過期，原研藥企業(yè)仍然可以單獨(dú)占領(lǐng)市場(chǎng)。除了原研藥有市場(chǎng)獨(dú)占期外，首仿藥也具有市場(chǎng)獨(dú)占期為180天。首仿藥即第一個(gè)仿制藥，最早可以在新藥上市后滿4年申報(bào)，因此，所有的仿制藥企業(yè)如果做好了充分的準(zhǔn)備，都會(huì)在這一天爭(zhēng)相向FDA遞交自己的ANDA資料，一旦資料被受理，其首仿資格便會(huì)獲得確認(rèn)。對(duì)于仿制藥公司，從長遠(yuǎn)角度，要想維持企業(yè)的市場(chǎng)利益，也需持續(xù)向市場(chǎng)輸送新的、質(zhì)量高的仿制產(chǎn)品。
反向工程的作用
大多數(shù)仿制藥是口服固體制劑(如片劑、膠囊機(jī))，它們通常是有多種成分組成的，包括活性成分API和輔料，活性成分即具有藥理活性、能發(fā)揮藥效的成分；而輔料，雖然沒有臨床藥效作用，但從某種程度上講，它可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。如處方中的穩(wěn)定劑，能提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性；緩釋制劑中的緩釋材料，對(duì)藥物的溶出有較大的決定性作用，進(jìn)而影響體內(nèi)吸收。因此，如果仿制藥能與RLD保存相同的輔料種類和用量、相同的晶型、相同的制劑工藝，無疑會(huì)大大提高仿制藥的成功率，并且縮短仿制時(shí)間。從某種程度上講，反向工程是一個(gè)科學(xué)的、經(jīng)濟(jì)的、高效的仿制藥研發(fā)手段之一。
處方成分的反向研究
剖析處方成分
原研藥的處方一般可在FDA、PMDA、EMA、eMC等官方網(wǎng)站中找到，也可在其產(chǎn)品附帶說明書中查找到，也可在DailyMed(僅限FDA批準(zhǔn)藥物)、原研廠家網(wǎng)站(不一定有)等網(wǎng)站上找到。有些輔料不僅對(duì)制劑成品的質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生作用，甚至?xí)绊懙襟w內(nèi)的吸收(如SLS)，因此，與原研藥保持一致的處方成分，對(duì)產(chǎn)品開發(fā)的成功率有很大幫助。
處方成分定量研究
目前FDA沒有仿制藥口服制劑的輔料與RLD在用量上保持一致(parenteral drug需要Q1/Q2相同)，并且對(duì)于原研企業(yè)來說，處方組成用量越保密越好，尤其是一些關(guān)鍵性的輔料，廠家將一些關(guān)鍵用量信息抹掉。
但是，如果一些關(guān)鍵輔料如緩釋材料、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等的用量能被確定，無疑對(duì)后期處方開發(fā)與研究有很大的幫助，同時(shí)也會(huì)節(jié)省很多資金(試想中試一批的費(fèi)用大多要花好幾萬，如果是API貴的、工藝復(fù)雜的，一批成本可能達(dá)到幾十萬)。
輔料的定量具有挑戰(zhàn)性，主要的困難來自于產(chǎn)品中其它輔料或API的干擾，所以一般在對(duì)某種輔料進(jìn)行定量前，會(huì)嘗試采用一些手段將其提取出來，如通過組分間溶解度的差異進(jìn)行分離，或通過過濾方式分離。
對(duì)于在處方中重量占比大的建議用重量法/沉淀法，而占比小的(如穩(wěn)定劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑)等建議采用HPLC或HPTLC法。
活性成分研究
活性成分API的研究一般包括分子水平研究、粒徑、密度等。
API分子水平研究
API的分子水平研究包括晶型、水合物、溶劑化物、無定形態(tài)，這些可能會(huì)影響到溶解度、生產(chǎn)可行性、生物利用度和穩(wěn)定性等問題。在仿制藥的研發(fā)過程中，API的多晶型是研究得最多的，也是最重要的。目前的法規(guī)并未要求仿制藥需與RLD保持一致的晶型(具體可參見文章：基于ANDA申請(qǐng)中晶型控制的科學(xué)思考)，但若存在多種晶型時(shí)，原研藥一般會(huì)優(yōu)先考慮最穩(wěn)定性的晶型形態(tài)，以防止成品在生產(chǎn)過程中或在后期儲(chǔ)存中發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象；而對(duì)于仿制藥企業(yè)，也最好是選擇與原研藥保持一致的晶型形態(tài)，以保證能與RLD具有相似的穩(wěn)定性和溶出釋放相似性。但這里往往容易產(chǎn)生晶型專利問題。
目前監(jiān)測(cè)晶型的方法有多種，如X射線粉末衍射(XRPD)、核磁共振(NMR)、Roman譜和近紅外(NIR)譜、熔點(diǎn)測(cè)定法、電子顯微鏡法、差示掃描熱量法(DSC)、密度法等(具體可參見：藥物晶型及相關(guān)分析方法介紹)。
API粒徑研究
API的粒徑是一個(gè)關(guān)鍵的研究點(diǎn)之一，尤其是對(duì)于難溶性藥物。API的粒徑分布（PSD）有時(shí)能直接影響到產(chǎn)品的溶出速率和生物利用度。難溶性藥物一般可采用粉碎法或微粉化法考察篩選出一個(gè)適合的粒徑范圍。但因制劑成品中的輔料干擾，常規(guī)檢測(cè)粒徑的技術(shù)不適合制劑成品，目前可能可行的方法只有顯微鏡法。也可以查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料和專利獲取信息。
API的密度
API的密度檢測(cè)一般為退密度(BD,Bulk density)和振實(shí)密度(TD, Tapped density)，根據(jù)這兩組數(shù)據(jù)從而計(jì)算出Carr指數(shù)和Hausner指數(shù)，評(píng)估API的流動(dòng)性。
生產(chǎn)工藝
口服固體制劑一般采用濕法制粒、干法制粒、或者直接壓片形式，根據(jù)API的穩(wěn)定性、API在成品中的占比、流動(dòng)性和可壓性等進(jìn)行選擇，比如流動(dòng)性差的不會(huì)選擇直接壓片形式，而對(duì)濕敏感的API一般也不會(huì)選擇濕法制粒；同時(shí)，還需結(jié)合生產(chǎn)線上的設(shè)備進(jìn)行最優(yōu)的選擇。
另外，在EMA中查詢?cè)纤幒椭苿┏善返墓に嚥襟E也是一種方式，如下圖4為EMA中查詢到的鹽酸決奈達(dá)隆片的生產(chǎn)工藝步驟，依次為混合、濕法制粒、干燥、過篩、壓片、包衣。
后記
總而言之，仿制藥中的功能性輔料和API的理化性質(zhì)(分子水平研究)是反向工程的重要步驟之一，甚至對(duì)仿制藥的成功起著決定性的作用。解析處方成分用量會(huì)減少小試研究的次數(shù)，從而更快地找到最優(yōu)處方，同時(shí)也有利于提高生物等效性的成功率；而原料藥的形態(tài)學(xué)研究則有利于提高產(chǎn)品開發(fā)的可行度和后期產(chǎn)品的穩(wěn)定性。對(duì)于仿制藥企業(yè)而言，對(duì)RLD進(jìn)行深入反向解析，無疑是一件既經(jīng)濟(jì)又省時(shí)的工作。
參考資料：
1. The Role of Reverse Engineering in the Development of Generic Formulations
2. EMA有你不知道的“秘密”
3. QbD速釋制劑模板
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