日前，美國(guó)FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(huì)（EMDAC）以14:2的結(jié)果“拒絕”了勃林格殷格翰和禮來的SGLT2抑制劑Jardiance（恩格列凈，empagliflozin）2.5mg用于1型糖尿病的申請(qǐng)。委員會(huì)認(rèn)為，該藥的益處不超過其風(fēng)險(xiǎn)。
在藥品審查過程中，咨詢委員會(huì)向美國(guó)FDA提供來自外部醫(yī)學(xué)專家的獨(dú)立意見和建議。雖然FDA沒有義務(wù)遵循他們的建議，但是通常情況下是會(huì)遵循的。
FDA內(nèi)分泌和代謝藥物委員會(huì)代理主任Lisa Yanoff指出，“此次申請(qǐng)僅依賴于單項(xiàng)臨床3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，涉及患者人數(shù)相對(duì)較少且持續(xù)時(shí)間較短。通常，根據(jù)兩項(xiàng)設(shè)計(jì)充分且控制良好的研究來確定藥物有效性是可行的，并且可以據(jù)此來評(píng)估藥物的風(fēng)險(xiǎn)。”雖然在研究中，恩格列凈沒有出現(xiàn)比安慰劑高得多的糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率，但Yanoff表示，該試驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性可能限制了觀察到該SGLT2類藥物造成糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率更高的情況。
據(jù)悉，此次補(bǔ)充性新藥是基于EASE計(jì)劃的數(shù)據(jù)。EASE III期計(jì)劃包括兩項(xiàng)跨國(guó)、雙盲安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，以研究每日一次的恩格列凈輔助胰島素治療成人1型糖尿病的有效性、安全性和耐受性。其中，EASE-2 [NCT02414958]持續(xù)了52周，入組720例患者。評(píng)估與安慰劑相比，10mg和25mg劑量的恩格列凈作為胰島素的輔助藥物療效，主要終點(diǎn)為治療26周后A1C的基線變化。EASE-3 [NCT02580591]持續(xù)了26周，入組960例患者。評(píng)估與安慰劑相比，2.5mg、10mg和25mg劑量的恩列凈作為胰島素的輔助劑療效，主要終點(diǎn)為治療26周后A1C的基線變化。
EASE-3研究發(fā)現(xiàn)，在1型糖尿病成人患者中，與胰島素配合安慰劑相比，2.5mg恩格列凈與胰島素聯(lián)合使用可顯著降低A1C（0.28％）；同時(shí)達(dá)到了次要終點(diǎn)——患者體重減輕（1.8 kg）和收縮壓降低（2.1 mmHg）。此外，胰島素聯(lián)合恩格列凈治療與聯(lián)合安慰劑相比，患者發(fā)生不良事件的頻率相似，糖尿病酮癥酸中毒事件的數(shù)量在兩組之間具有可比性。
禮來產(chǎn)品開發(fā)副總裁Jeff Emmick認(rèn)為，“EASE臨床數(shù)據(jù)提供了重要的信息，支持恩格列凈2.5mg在1型糖尿病成年人中的潛在作用。如今，在美國(guó)，只有不到三分之一的1型糖尿病患者能夠通過胰島素達(dá)到目標(biāo)血糖水平，這使他們面臨長(zhǎng)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的增加。”
勃林格殷格翰心臟-代謝、呼吸醫(yī)學(xué)臨床開發(fā)和醫(yī)學(xué)事務(wù)副總裁Mohamed Eid表示，“我們將這次會(huì)議視為對(duì)1型糖尿病患者血糖水平管理的挑戰(zhàn)，以及臨床需要新治療方案的討論。我們?nèi)匀徽J(rèn)為，EASE研究的全部數(shù)據(jù)表明，恩格列凈2.5mg對(duì)1型糖尿病成年患者具有積極的獲益，期待在審查過程中繼續(xù)與FDA合作。”
恩格列凈（10mg和20mg）于2014年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于在配合飲食及運(yùn)動(dòng)下治療成年人2型糖尿病。這是新一代SGLT2抑制劑（第二型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑），其能減低腎 臟將葡萄糖重新回收到血液中的能力，并令糖分經(jīng)由尿液排出體外，有助顯著降低患者血糖水平、腎病與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、超重及血壓。該藥是SGLT2類降糖藥中首個(gè)完成心血管預(yù)后研究的，將2型糖尿病患者重大心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低了14％，心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)降低了26％。這使其在SGLT2類藥物中脫穎而出，贏得了改善心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的標(biāo)簽更新。
目前市場(chǎng)上SGLT2抑制劑類產(chǎn)品還包括強(qiáng)生的Invokana（卡格列凈，canagliflozin）和阿斯利康的Farxiga（達(dá)格列凈，dapagliflozin）。它們通過增加尿液中葡萄糖的排泄來降低血糖，但是這類藥物的高劑量與增加糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。DKA會(huì)在體內(nèi)形成一種稱為酮的酸在體內(nèi)積累，而且是1型糖尿病的并發(fā)癥，可能危及生命。
參考來源：
[1] FDA Adcom Votes Against Lilly-Boehringer Ingelheim’s Jardiance in Type 1 Diabetes
[2] Boehringer Ingelheim and Lilly announce outcome of FDA Advisory Committee meeting for empagliflozin 2.5 mg as adjunct to insulin for adults with type 1 diabetes
[3] Eli Lilly, Boehringer hit FDA roadblock in quest to repurpose Jardiance for Type 1 diabetes
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