輝瑞公司于2019年11月25日公布了ARCHER 1050研究中亞洲患者亞組分析的療效和耐受性結(jié)果，該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、國際多中心、III期、開放標(biāo)簽臨床研究，旨在評估表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）--多澤潤（VIZIMPRO）®（達(dá)可替尼（dacomitinib））作為EGFR激活突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線單藥治療的功效。此次在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）亞洲大會(huì)上公布的結(jié)果表明，接受治療的患者無進(jìn)展生存期（PFS）得到了顯著延長，而延長隨訪結(jié)果顯示，在亞洲地區(qū)EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中，與吉非替尼（gefitinib）相比，達(dá)可替尼一線治療的總生存期（OS）也得到了顯著延長。

       此次亞組分析共納入了346名來自中國大陸、香港特別行政區(qū)、日本和韓國的亞洲患者。無進(jìn)展生存期分析的數(shù)據(jù)截止日期為2016年7月29日，延長的總生存期分析的數(shù)據(jù)截止日期為2019年5月13日。

       使用多澤潤®一線治療后，與吉非替尼相比，亞洲患者亞組實(shí)現(xiàn)了無進(jìn)展生存期（由獨(dú)立放射影像中心（IRC）盲法評估）的顯著延長（HR = 0.509 [95％CI：0.391-0.662]，雙側(cè)P值 <0.0001）?；颊甙凑针S機(jī)方法進(jìn)行了分組，而每日接受一次多澤潤®治療的患者的中位無進(jìn)展生存期為16.5個(gè)月（95％CI：12.9-18.4），吉非替尼組為9.3個(gè)月（95％CI：9.2-11.0） 。

       2017年，對ARCHER 1050研究的意向治療人群分析報(bào)告顯示，多澤潤®組的中位無進(jìn)展生存期為14.7個(gè)月（95％CI：11.1-16.6），而吉非替尼組為9.2個(gè)月（95％CI：9.1-11.0） 。而昨天公布的亞洲亞組分析表明，與吉非替尼相比，亞洲患者使用達(dá)可替尼作為一線治療方案可顯著延長其無進(jìn)展生存期。此次研究結(jié)果的公布者--中國香港中文大學(xué)臨床腫瘤學(xué)系系主任及李樹芬醫(yī)學(xué)基金會(huì)臨床腫瘤學(xué)教授莫樹錦教授表示："當(dāng)前亞組分析的結(jié)果為我們提供了更強(qiáng)有力的證據(jù)，證明了達(dá)可替尼作為患有EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的亞洲患者一線治療方案的療效"。

       亞洲亞組的延長隨訪（兩個(gè)治療組的中位隨訪時(shí)間均為47.9個(gè)月）表明，與吉非替尼相比，達(dá)可替尼可顯著改善總生存期的次要療效終點(diǎn)和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）。達(dá)可替尼患者的中位總生存期為37.7個(gè)月（95％CI：30.2-44.7），而吉非替尼為29.1個(gè)月（95％CI：25.6-36.0）（總生存期HR = 0.759 [95％CI：0.578-0.996]，多澤潤®的總生存期更長） 。多澤潤®組的中位緩解持續(xù)時(shí)間是吉非替尼組的兩倍（分別為16.6個(gè)月[95％CI：13.8-30.4]與8.3個(gè)月[95％CI：8.1-10.2]）。達(dá)可替尼患者的中位總生存期為8.3個(gè)月（95％CI：30.2-44.7），而吉非替尼為29.1個(gè)月（95％CI：25.6-36.0）（總生存期HR = 0.759 [95％CI：0.578-0.996]，多澤潤®的總生存期更長） 。

       值得注意的是，即使調(diào)低了劑量，患者生存獲益仍可得以維持。"因此我們進(jìn)行了報(bào)告，無論是意向治療人群還是亞洲亞組，在每日接受一次30毫克或15毫克劑量的達(dá)可替尼的患者中，總生存期獲益均得以維持。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)閯┝空{(diào)整是控制藥物**的最有效方法，從而可以在不影響治療功效的情況下讓患者更好地耐受治療。" 莫樹錦教授表示。

       亞洲亞組分析還顯示，與吉非替尼相比，多澤潤®的環(huán)境持續(xù)時(shí)間（DoT）更長（分別為77.9周和52.7周）。與ARCHER 1050研究中接受治療的人群相似，在該亞組接受多澤潤®治療的患者中，最常見的不良事件（AEs）為腹瀉（90.6％）、甲溝炎（64.7％）和痤瘡性皮膚炎（56.5％）。在亞洲亞組和此前接受治療的患者人群之間，未觀察到全因性不良事件總發(fā)生率的臨床相關(guān)差異?？傮w而言，在亞洲亞組和此前接受治療的人群中，出現(xiàn)劑量減少或給藥中斷的比率相似。

       多澤潤®（達(dá)可替尼）目前有45 mg、30 mg和15 mg片劑可選。

       多澤潤®是一種不可逆的泛人表皮生長因子受體激酶抑制劑，服藥方式為口服，每日一次。多澤潤已在加拿大、中國大陸、歐盟、香港特別行政區(qū)、日本、瑞士和美國獲批用于表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性（通過已獲得FDA批準(zhǔn)的測試檢測到了第19外顯子缺失或第21外顯子L858R取代突變）的成人局部或晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。其在中國、日本和美國的申請已根據(jù)"優(yōu)先審評"計(jì)劃進(jìn)行了審核。

       多澤潤®已在美國獲批用于具有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21 L858R替代突變（已獲得FDA批準(zhǔn)的測試）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。

       2012年，輝瑞與SFJ 制藥公司達(dá)成了一項(xiàng)協(xié)作開發(fā)協(xié)議，跨多中心進(jìn)行ARCHER 1050研究。SFJ是一家全球性的藥物開發(fā)公司，為全球頂尖的制藥和生物技術(shù)公司提供獨(dú)特且高度定制的合作開發(fā)模式。根據(jù)該協(xié)議的條款，SFJ 制藥公司負(fù)責(zé)提供資金并進(jìn)行試驗(yàn)，以獲得用于支持該藥物應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)。輝瑞則保留多澤潤®在全球范圍內(nèi)商業(yè)化的所有權(quán)利。

       關(guān)于ARCHER 1050研究

       多澤潤®的功效在ARCHER 1050研究中得到了證實(shí)，ARCHER 1050研究是一項(xiàng)全球范圍內(nèi)的臨床三期頭對頭試驗(yàn)，該研究針對不可手術(shù)切除、EGFR 19外顯子缺失或21 L858R插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者，既往無轉(zhuǎn)移性疾病或復(fù)發(fā)性疾病的治療，在完成全身治療后至少12個(gè)月無疾病進(jìn)展。共有452例患者被納入研究，按1：1比例進(jìn)行隨機(jī)分配，分別服用多澤潤 45 mg（n = 227）或吉非替尼250 mg（n = 225）。隨機(jī)分組的依據(jù)主要是受試者所在區(qū)域和EGFR突變狀態(tài)。該研究的主要終點(diǎn)是由獨(dú)立放射影像中心（IRC）盲法評估的無進(jìn)展生存期。關(guān)鍵的次要評估指標(biāo)包括研究者評估的無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、治療持續(xù)時(shí)間（DoT）、總生存期（OS）和患者報(bào)告的結(jié)局（PRO）。

       來自美國處方信息的多澤潤®（達(dá)可替尼）重要安全信息

       多澤潤無治療禁忌癥。

       間質(zhì)性肺疾?。↖LD）：接受多澤潤治療的患者有可能發(fā)生嚴(yán)重且致命的間質(zhì)性肺疾病/肺炎，在394例接受多澤潤治療的患者中，該疾病的發(fā)生率為0.5％，有0.3％的病例出現(xiàn)死亡。監(jiān)測患者的肺部癥狀以觀察是否出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病/肺炎。肺部癥狀加重（例如呼吸困難、咳嗽和發(fā)燒）可能表示患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病，因此需立即暫停服用多澤潤，并立即檢查是否發(fā)生間質(zhì)性肺疾病。如果確認(rèn)出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病，則應(yīng)永 久停用多澤潤。

       腹瀉：接受多澤潤治療的患者可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重且致命的腹瀉。在394名接受多澤潤治療的患者中，有86％的患者出現(xiàn)腹瀉。根據(jù)報(bào)告，有11％的患者患有3或4級腹瀉，0.3％的病例出現(xiàn)死亡。對于2級或更高級別的腹瀉，應(yīng)暫停使用多澤潤，直到患者恢復(fù)到小于或等于1級嚴(yán)重程度為止，然后再根據(jù)腹瀉的嚴(yán)重程度，以同樣或減少的劑量逐漸恢復(fù)使用多澤潤。在腹瀉癥狀出現(xiàn)后，應(yīng)迅速進(jìn)行抗腹瀉治療（洛哌丁胺或鹽酸**與硫酸阿托品）。

       皮膚不良反應(yīng)：接受多澤潤治療的患者可能會(huì)發(fā)生皮疹和剝脫性皮膚反應(yīng)。在394例接受多澤潤治療的患者中，有78％的患者出現(xiàn)皮疹。根據(jù)報(bào)告，有21％的患者出現(xiàn)3或4級皮疹。根據(jù)報(bào)告，有7％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的剝脫性皮膚反應(yīng)。根據(jù)報(bào)告，有1.8％的患者出現(xiàn)3或4級剝脫性皮膚反應(yīng)。對于持續(xù)的2級或任何3級或4級皮膚病學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)立即暫停使用多澤潤，直到患者恢復(fù)到小于或等于1級嚴(yán)重程度為止，然后再根據(jù)皮膚病學(xué)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，以同樣或減少的劑量恢復(fù)使用多澤潤。皮疹和剝落性皮膚反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性可能會(huì)因日曬而加重。在接受多澤潤治療時(shí)，請使用皮膚保濕劑，并采用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施來避免陽光直射。如果發(fā)生1級皮疹，應(yīng)立即開始使用局部抗生素和局部類固醇治療。對于2級或更嚴(yán)重的皮膚病學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)立即開始口服抗生素。

       胚胎**：孕婦服用多澤潤可能會(huì)對胚胎造成傷害。建議孕婦應(yīng)注意這種藥物對胎兒的潛在危險(xiǎn)。建議生育期婦女在使用多澤潤治療期間以及最后一次服藥后至少17天內(nèi)使用有效的避孕措施。

       不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率>20％）為腹瀉（87％）、皮疹（69％）、甲溝炎（64％）、口腔炎（45％）、食欲下降（31％）、皮膚干燥（30％）、體重減輕（26％）、脫發(fā)（23％）、咳嗽（21％）和瘙癢（21％）。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥1％）為腹瀉（2.2％）和間質(zhì)性肺?。?.3％）。

       藥物相互作用：與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）連用會(huì)降低達(dá)可替尼的血藥濃度，從而可能會(huì)降低多澤潤的療效。

       應(yīng)避免同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑與多澤潤。請使用局部性抗酸藥或H2受體拮抗劑來作為質(zhì)子泵抑制劑的替代品。請?jiān)诜肏2受體拮抗劑前至少6個(gè)小時(shí)或服用H2受體拮抗劑10個(gè)小時(shí)后再服用多澤潤。如果同時(shí)服用多澤潤和CYP2D6底物，會(huì)導(dǎo)致后者血藥濃度升高，從而增加這些藥物的**風(fēng)險(xiǎn)。請避免同時(shí)服用多澤潤與CYP2D6底物，否則CYP2D6底物血藥濃度的輕微增加都可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重或危及生命的**。

       哺乳：由于嬰兒在接受含有多澤潤的母乳喂養(yǎng)后可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此建議哺乳期婦女在多澤潤治療期間以及最后一次服藥后至少17天內(nèi)不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

       肝功能不全：對于輕度或中度肝功能不全的患者，暫無劑量調(diào)整建議。對于嚴(yán)重肝功能不全的患者，尚未確定多澤潤推薦劑量。

       腎功能不全：對于輕度或中度腎功能不全的患者，暫無劑量調(diào)整建議。對于嚴(yán)重腎功能不全的患者，尚未確定多澤潤推薦劑量。

       非小細(xì)胞肺癌

       肺癌是全球最常見的癌癥，2018年1月，全球新診斷出超過200萬病例，在所有肺癌中，約有85％為非小細(xì)胞肺癌，其中約75％在診斷時(shí)已經(jīng)是轉(zhuǎn)移性或晚期肺癌。

       表皮生長因子受體（EGFR）是一種促進(jìn)細(xì)胞生長和分裂的蛋白質(zhì)。當(dāng)EGFR基因發(fā)生突變時(shí)，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)過度活化，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞形成。EGFR突變可能在全球10％至35％的NSCLC腫瘤中發(fā)生，并且最常見的激活突變是19外顯子缺失和21外顯子L858R插入突變， 兩者在EGFR突變中占80％以上。該疾病與低存活率相關(guān)，疾病進(jìn)展仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

       關(guān)于輝瑞在肺癌方面的努力

       輝瑞腫瘤事業(yè)部（Pfizer Oncology）一直致力于解決肺癌患者的未滿足需求，肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡頭號殺手，治療相當(dāng)棘手。 輝瑞致力于通過開發(fā)有效且安全的療法（包括生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的療法和與免疫腫瘤學(xué)（IO）藥物的組合）來解決非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的多樣化和不斷發(fā)展的需求。通過將領(lǐng) 先的科學(xué)見解與以患者為中心的方法相結(jié)合，輝瑞公司不斷推進(jìn)其工作，以便在合適的時(shí)間將正確的患者與正確的藥物相匹配。通過我們的研究通道和協(xié)作努力，我們?yōu)镹SCLC患者帶來新的希望。

       關(guān)于輝瑞腫瘤事業(yè)部

       在輝瑞腫瘤，我們始終致力于推進(jìn)對患者具有重要意義的藥物的研究。如今已有22種腫瘤藥物及生物類似藥覆蓋30多種適應(yīng)癥獲得FDA批準(zhǔn)，涵蓋乳腺、前列腺、腎、肺和血液腫瘤。輝瑞腫瘤事業(yè)部正在努力改變癌癥的軌跡。