近日GlobalBloodTherapeutics（GBT）公司藥物voxelotor喜獲FDA批準，用于治療成人和12歲以上青少年患者的鐮狀細胞貧血癥（sicklecelldisease,SCD），商品名為Oxbryta，這是繼諾華P選擇素抑制劑藥物crizanlizumab獲批之后，SCD領(lǐng)域再次傳來佳訊。隨著越來越多SCD治療藥物的獲批，患者將會有更多的選擇，同時該領(lǐng)域的競爭將會更加劇烈。
鐮狀細胞貧血癥（SCD）是一種遺傳性紅細胞紊亂疾病，由于紅細胞內(nèi)血紅蛋白存在缺陷導(dǎo)致紅細胞僵硬、粘稠、變形性差、扭曲成“C”或“鐮刀”狀而得名，臨床表現(xiàn)為貧血、反復(fù)感染和周期性疼痛等。其中血管阻塞危象(vaso-occlusivecrises,VOCs)是SCD患者最常見的急診和住院原因之一，造成SCD患者生活質(zhì)量下降和死亡風險增加。
據(jù)估計，美國大約有10萬名SCD患者，平均預(yù)期壽命為40-60歲，而平均每位SCD患者的終生醫(yī)療保健費用將近100萬美元，成人患者每年的費用超過30000美元。
SCD治療藥物有限，僅有4款藥物
在此之前，F(xiàn)DA批準的SCD治療藥物非常有限，僅有Hydroxyurea（羥基脲）、Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑）和crizanlizumab，其中羥基脲作為一種老舊的化療藥物，雖然療效顯著，能降低血管阻塞危象50%的發(fā)生率，但會引起嚴重的毒副反應(yīng)，有一定的致癌風險，使用受限制。
L-谷氨酰胺口服粉劑于2017年被FDA批準用于減少5歲及以上SCD成人和兒童患者的急性并發(fā)癥，需要每日口服兩次，是近20年來FDA批準的第一款用于治療SCD的藥物。而crizanlizumab是諾華于2016年以6.65億美元收購美國制藥商Selexys時得到的一款人源化抗P選擇素單克隆抗體，曾獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認定、孤兒藥資格和優(yōu)先審評資格，于今年11月中旬被FDA提前兩個月左右批準用于降低16歲以上SCD患者VOC的發(fā)生頻率，商品名為Adakveo。而crizanlizumab作為FDA批準的首款SCD靶向治療藥物，將會對voxelotor形成巨大威脅。
voxelotor（前稱GBT440）是一種需每日口服一次的小分子SCD治療藥物，通過增加血紅蛋白對氧的親和力來發(fā)揮治療SCD的作用。研究發(fā)現(xiàn)：voxelotor有潛力改善溶血性貧血和氧運輸，并有可能潛在地改變SCD的進程。在此之前，voxelotor曾被FDA授予治療SCD的突破性藥物資格、快速通道地位、孤兒藥資格和罕見兒科疾病資格。其實早在今年9月份FDA就受理了voxelotor的新藥申請，并指定處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2020年2月26日。
此次voxelotor提前三個月左右獲批是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究HOPE的積極結(jié)果，該研究旨在評估2種劑量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服給藥）與安慰劑治療SCD的療效和安全性，在全球22個國家60家研究機構(gòu)開展，包括274例年齡在12歲及以上SCD患者。研究中，患者以1:1:1的比例隨機分組，分別接受1500mgvoxelotor、900mgvoxelotor或安慰劑每日一次口服治療。主要終點是在意向性治療分析中，實現(xiàn)血紅蛋白應(yīng)答的患者比例，血紅蛋白應(yīng)答定義為第24周的血紅蛋白相對基線增加超過1.0g/L。最終試驗結(jié)果表明：1500mg治療組中59.5%的患者血紅蛋白水平提高超過1g/dL，而安慰劑組為9.2%，詳細數(shù)據(jù)見《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。安全性方面，各試驗組發(fā)生不良事件或不良事件惡化的患者百分比相似（1500mgvoxelotor治療組有26%的患者、900mgvoxelotor治療組有23%的患者、安慰劑組有26%的患者發(fā)生了≥3級不良事件）。
競爭之勢凸顯，誰將成為王者？
自此，F(xiàn)DA批準的SCD治療藥物共有四款，然而作為新型SCD治療藥物，voxelotor和crizanlizumab將形成競爭之勢，但是誰將成為該領(lǐng)域的王者，還需經(jīng)過時間的驗證。不過目前已知的是，crizanlizumab需要每月靜脈注射一次，而voxelotor需要每日口服一次，預(yù)計crizanlizumab將會在患者依從性方面占有很大的很大的優(yōu)勢，不過crizanlizumab治療成本也很高，crizanlizumab每年使用的售價約為$85,000美元至$113,000美元（視劑量而定）。然而業(yè)界對voxelotor的商業(yè)前景十分看好，著名醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)EvaluatePharma在今年6月發(fā)布的報告預(yù)測，voxelotor有望成為全球最暢銷的SCD藥物，2024年銷售額預(yù)計將達到19.8億美元。而有分析師曾預(yù)測crizanlizumab2024年的銷售額約2億美元。而且GBT公司也正在開展一項旨在評估voxelotor治療SCD兒科患者（4-17歲）的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、探索性療效的IIa期研究HOPE-KIDS1，預(yù)計未來voxelotor更有可能成為SCD領(lǐng)域最暢銷的藥物。
參考資料
[1]FDAapprovesfirsttargetedtherapytotreatpatientswithpainfulcomplicationofsicklecelldisease.RetrievedNovember15,2019
[2]GBTAnnouncesU.S.FoodandDrugAdministrationAcceptanceofNewDrugApplicationandPriorityReviewforVoxelotorfortheTreatmentofSickleCellDisease
[3]GBTsicklecelltrialhitsendpointaheadofNDAfiling
[4]FDAapprovesnoveltreatmenttotargetabnormalityinsicklecelldisease.RetrievedNovember25,2019
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