首創(chuàng)性藥物研發(fā)的過程如同大海撈針，投入大、風(fēng)險(xiǎn)高，伴隨著極大的未知性，失敗率極高。在這漫長(zhǎng)的過程中，藥物靶標(biāo)的確證貫穿始終，甚至上，即使藥物上市后仍需在“真實(shí)的世界”中進(jìn)一步考驗(yàn)靶標(biāo)的可藥性，其中也不乏很多倒在黎明前的慘痛研發(fā)案例。
開發(fā)First-in-class藥物的風(fēng)險(xiǎn)
First-in-class的研制就是一場(chǎng)俄羅斯輪 盤賭，賭局中很多“倒霉蛋”被爆頭。如1999年上市的抗炎藥羅非昔布(1, Rofecoxib)，該藥上市后用以治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛，由于其良好的療效，羅非昔布在2003年的銷售額高達(dá)25億美元，全球約有8000萬(wàn)患者服用過此藥，然而在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)羅非昔布會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，如心臟病及腦卒中等。默克公司也在2004年宣布在全世界范圍內(nèi)召回羅非昔布，這可能也是歷史上規(guī)模最大的一次處方藥召回事件。這一事件也使得環(huán)氧化酶2(COX2)作為藥物靶標(biāo)的可能性受到全球的質(zhì)疑。由此可見，藥物靶標(biāo)的確證不可能一蹴而就，需要長(zhǎng)期反復(fù)確證，即便是成功上市的藥物，也未必能真正實(shí)現(xiàn)藥物靶標(biāo)與治療應(yīng)用之間的因果性。而首創(chuàng)藥物必須靶向于全新的作用靶標(biāo)，其研發(fā)歷程之艱辛可見一般。
又如輝瑞研制的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑托塞徹普(2, Tolcetrapib)和默克的阿那徹普(3, Anacetrapib)在前后歷經(jīng)30年的研發(fā)與臨床實(shí)驗(yàn)后紛紛失敗，這一項(xiàng)目的領(lǐng)頭羊輝瑞公司研發(fā)投入超過8億美金，開展了超過15000人的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，但最終在2006年由于心血管不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)而不得不終止該項(xiàng)目，這也證明了CETP并不適合作為藥物靶標(biāo)。而基于β-淀粉樣蛋白、5HT6以及PPARγ等靶標(biāo)研制的抗AD新藥更是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，2002年至2012年開展的400多個(gè)臨床試驗(yàn)，僅美金剛(4, Memantine)獲批上市，而此后的7年間無(wú)一幸免。
當(dāng)然也有幸運(yùn)兒，如羥基甲基戊二酸-輔酶A (HMG-CoA)還原酶是研制降膽固醇藥物的靶標(biāo)，在阻斷膽固醇體內(nèi)合成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期環(huán)節(jié)抑制六碳片段的合成轉(zhuǎn)化，竟無(wú)其他顯著的不良反應(yīng)，HMG-CoA還原酶也被視為藥物研發(fā)的優(yōu)質(zhì)靶標(biāo)。
開發(fā)Me-too藥物風(fēng)險(xiǎn)也不小
Me-too藥物是First-in-class藥物的后續(xù)與補(bǔ)充，后來者往往居上，成為新藥創(chuàng)制的重要內(nèi)容。由于作用靶標(biāo)已證實(shí)具備可藥性，Me-too藥物的研發(fā)無(wú)需作靶標(biāo)確證，風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低，難度似乎較小。其實(shí)這種優(yōu)勢(shì)僅在20世紀(jì)80年代比較明顯，因?yàn)槟菚r(shí)的新藥創(chuàng)制理念尚不充實(shí)，F(xiàn)irst-in-class藥物在藥理活性以及成藥性方面優(yōu)化不夠充分，留給了Me-too藥物超越的空間，從而導(dǎo)致了同類的First-in-class藥物很少優(yōu)于Me-too藥物中的最優(yōu)藥物。例如降膽固醇的第五個(gè)上市藥物阿托伐他汀優(yōu)于首創(chuàng)藥洛伐他汀、抗菌藥左氧氟沙星優(yōu)于首創(chuàng)的諾氟沙星等。但是本世紀(jì)以來First-in-class藥物在活性和成藥性等方面的優(yōu)化比較充分，專利覆蓋范圍也廣泛，使得Me-too藥物的研發(fā)空間變小，加之藥監(jiān)部門要求后繼者優(yōu)于(至少不劣于) First-in-class藥，從而超越難度加大。
另外，由于藥物研發(fā)周期長(zhǎng)，F(xiàn)irst-in-class專利到期與Me-too藥物上市時(shí)間相近，銷售與市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)加大，如一批降血糖藥物2型鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)抑制劑短時(shí)間內(nèi)密集上市，坎格列凈(canagliflozin, 2013年)、達(dá)格列凈(dapagliflozin, 2014年)和艾帕列凈(empagliflozin, 2014年) ，即使它們都是以首創(chuàng)的方式完成并相繼問世，競(jìng)爭(zhēng)同樣異常的激烈。
Me-too藥物是First-in-class藥物的后續(xù)補(bǔ)充，但得有度，一方面體現(xiàn)在藥效要優(yōu)于(或不劣于) First-in-class藥物，而且數(shù)量上也有限度，因市場(chǎng)容量有限。精準(zhǔn)醫(yī)療要求精確創(chuàng)制特異的藥物，因而Me-too藥物要設(shè)定明確的目標(biāo)，有針對(duì)性。在藥效、藥代、安全性、物化性質(zhì)(往往影響給藥途徑、劑量和頻次)等無(wú)論哪一方面優(yōu)勝于已有藥物，就有可取之處。克服化療藥物的耐藥性是新藥研發(fā)永恒的主題，Me-too藥物的創(chuàng)新意義重大。而以靶標(biāo)為核心的First-in-class創(chuàng)制，由分子→細(xì)胞→動(dòng)物模型→患者的轉(zhuǎn)化中有許多不確定因素，始料未及的成功有幸運(yùn)因素。激酶抑制劑的抗腫瘤藥物的適應(yīng)癥是“打哪兒指哪兒”，而難以做到“指哪兒打哪兒”。在藥代的ADME中最難確定的是D，藥物的體內(nèi)分布在很大程度上決定了選擇性、安全性和適應(yīng)癥，所以在這個(gè)意義上，研發(fā)優(yōu)質(zhì)的Me-too藥物的空間很大。
參考資料
1 一段話：關(guān)于Me-Too類藥物
2 《創(chuàng)新藥物研發(fā)方法及策略》
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
