EGFR作為表達(dá)最廣泛、致癌能力最強(qiáng)的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因之一成為制藥工業(yè)追殺的重點(diǎn)目標(biāo)。EGFR擁有膜外受體和胞內(nèi)激酶活性，這也是制藥工業(yè)擅長的抗體和小分子抑制劑技術(shù)的可及領(lǐng)域。利用抗體阻斷配體激活和小分子藥物抑制激酶活性這兩個(gè)樸素理念令EGFR抑制劑成為過去20年抗腫瘤藥物研發(fā)最重要的成就之一，多個(gè)1、2、3代小分子抑制劑和抗體藥物上市。但是目前為止只有EGFR激活變異肺癌對(duì)小分子EGFR抑制劑和Kras野生CRC和頭頸癌對(duì)EGFR抗體敏感，多數(shù)EGFR過度表達(dá)腫瘤如胰 腺癌、前列腺癌甚至野生EGFR肺癌對(duì)EGFR抑制劑視而不見，是可忍熟不可忍？
EGFR在不同腫瘤變異不同。NSCLC變異發(fā)生在激酶區(qū)、CRC變異發(fā)生在激酶區(qū)但與NSCLC變異位點(diǎn)不同，而GBM變異發(fā)生在胞外區(qū)、CRC耐藥變異也可能發(fā)生在胞外區(qū)。但這點(diǎn)差異只是冰山一角，能勉強(qiáng)解釋抗體與小分子EGFR藥物各自為政的局面。這后面還有更大黑幕。不僅絕大多數(shù)腫瘤離開EGFR無法生存、EGFR過度表達(dá)也是腫瘤最常見的異常，如果對(duì)腫瘤生存沒有幫助為何此地?zé)o銀三百兩地過度表達(dá)？多數(shù)患者會(huì)對(duì)EGFR藥物產(chǎn)生EGFR或同一通路變異驅(qū)動(dòng)耐藥也說明這個(gè)蛋白對(duì)腫瘤十分重要，實(shí)驗(yàn)證明野生EGFR可以驅(qū)動(dòng)很多腫瘤發(fā)生。既然如此重要為何EGFR抑制劑對(duì)多數(shù)腫瘤無效？
EGFR是個(gè)生長因子受體，有7個(gè)已知內(nèi)源性配體。其廣為人知的公開身份是受體部分接受配體信號(hào)通過胞內(nèi)激酶控制RAS/MAPK通路促進(jìn)增長和PI3K/AKT通路維持生存。這兩個(gè)功能雖然對(duì)腫瘤都重要但并不同，有些腫瘤可能很脆弱但增長很快、而有些可能不怎么增長但是誰也打不死的小強(qiáng)，這可能造成不同腫瘤對(duì)EGFR藥物的敏感度不同。除了這個(gè)公開身份，近些年的研究顯示EGFR還是一個(gè)巨大關(guān)系網(wǎng)的核心。除了激酶功能還是與諸多調(diào)控蛋白如Src、PTPIP51、mTOR等聯(lián)絡(luò)的關(guān)鍵。除了在細(xì)胞膜表面，EGFR可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核、線粒體等重要機(jī)構(gòu)行使秘密任務(wù)。EGFR的內(nèi)吞、泛素化、降解也是多種勢(shì)力平衡的結(jié)果，也與配體存在與否、什么配體有關(guān)。最近一個(gè)研究顯示EGFR可以指揮腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境中向氧氣富集地區(qū)轉(zhuǎn)移。
所以EGFR對(duì)腫瘤生死攸關(guān)、但其激酶活性卻并非主要原因，小鼠EGFR敲除無法生存、但如果有激酶失活的EGFR（kinase dead knock-in）除了皮膚有點(diǎn)毛病外并無大礙。雖然EGFR蛋白水平與腫瘤增長相關(guān)、但其活性（磷酸化程度）卻與腫瘤增長關(guān)系有限?，F(xiàn)在有理論認(rèn)為EGFR激酶活性促進(jìn)細(xì)胞生長，而其激酶以外的諸多功能更與腫瘤細(xì)胞應(yīng)付生存壓力、維持腫瘤生存有關(guān)。這為打擊野生EGFR腫瘤提供一個(gè)新方向，或許增加細(xì)胞生存壓力如改變ROS可以令野生EGFR腫瘤對(duì)調(diào)控EGFR代謝的抗體或小分子藥物更敏感。即使只有部分有特殊缺陷或生存習(xí)慣的野生EGFR腫瘤能被曾敏也將是相當(dāng)大的人群。
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