12月3日Incyte宣布FDA接受了其FGFR抑制劑pemigatinib在FGFR2融合或易位晚期膽管癌二線以后治療的上市申請(qǐng)。在一個(gè)叫做FIGHT-202的二期臨床試驗(yàn)中pemigatinib在這個(gè)人群產(chǎn)生36%應(yīng)答率、中位應(yīng)答時(shí)間為7.5個(gè)月。FDA給與pemigatinib優(yōu)先審批資格，這通常是為能顯著改善沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)療法疾病治療新藥而準(zhǔn)備的優(yōu)先審批通道，比標(biāo)準(zhǔn)審批時(shí)間縮短4個(gè)月。這個(gè)產(chǎn)品的PDUFA日期是明年5月30日。
FGFR受體家族有四個(gè)成員、22個(gè)已知內(nèi)源性配體，負(fù)責(zé)對(duì)細(xì)胞生存、增生有重要影響RAS、JAK、PI3K等通路的調(diào)控。FGFR激活變異、擴(kuò)增、易位、融合等基因異常導(dǎo)致下游通路過(guò)度活躍而造成腫瘤發(fā)生。今年FDA通過(guò)加速審批通道批準(zhǔn)了楊森制藥的FGFR2/3抑制劑erdafitinib （商品名Balversa) 用于治療FGFR2/3異常晚期膀胱癌的二線以后治療。Erdafitinib雖然也拿到FGFR2異常人群標(biāo)簽、但在6位FGFR2異?；颊弋a(chǎn)生0%應(yīng)答率，其主要活性來(lái)自FGFR3點(diǎn)突變?nèi)巳?。而pemigatinib只申請(qǐng)了FGFR2異常人群,當(dāng)然是膽管癌這個(gè)不同適應(yīng)癥。
據(jù)估計(jì)今年全球?qū)⒂屑s50萬(wàn)人死于腫瘤，其中1.7萬(wàn)人（3.7%）有FGFR2/3基因異常。所以FGFR雖然在每種腫瘤所占比例不大、但致死總?cè)藬?shù)還是很驚人的，相當(dāng)于40架波音747飛機(jī)失事。隨著靶向NTRK、RET等泛組織激酶抑制劑的上市，靶向所有攜帶同樣基因異常腫瘤也成為開(kāi)發(fā)這些罕見(jiàn)基因異常腫瘤藥物的一個(gè)方向，連HER2這樣更常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因現(xiàn)在也有人在開(kāi)發(fā)泛組織藥物。據(jù)估計(jì)最多可能有75%左右的所有FGFR2/3基因異常腫瘤可能從FGFR抑制劑中獲益，現(xiàn)在FGFR抑制劑已經(jīng)在10種左右不同腫瘤的臨床開(kāi)發(fā)中。當(dāng)然每個(gè)異?；蚋鶕?jù)組織環(huán)境不同對(duì)腫瘤的作用也不同，昨天講到的EGFR激酶抑制劑只在EGFR變異肺癌有足夠療效?；驍U(kuò)增或其它腫瘤對(duì)已有EGFR激酶抑制劑不夠敏感，所以飯還得一口一口吃。
FGFR異常比例最大的是膀胱癌，這可能是楊森首選這個(gè)適應(yīng)癥的原因。膽管癌本身就很罕見(jiàn)，發(fā)病率為十萬(wàn)分之一。FGFR基因異常在膽管癌的比例也較低、約2-3%，在實(shí)體瘤中算是較低的，但這是一個(gè)缺少標(biāo)準(zhǔn)療法的未滿足醫(yī)療需求。肺癌雖然FGFR變異率更高、發(fā)病人數(shù)更多，但標(biāo)準(zhǔn)療法眾多、新藥要找到一個(gè)安身之地更難。膽管癌按病變位置可分肝內(nèi)（iCCA），肺門(mén)（pCCA），遠(yuǎn)端 （dCCA）三種，病理、預(yù)后各不相同。即使這樣一個(gè)罕見(jiàn)腫瘤也是五臟俱全、異質(zhì)性很高，化療雖然廣譜但效果有限、一線吉西他濱中值OS低于一年。此前吉西他濱進(jìn)展后無(wú)標(biāo)準(zhǔn)療法，直到今年FDA批準(zhǔn)了Agios的IDH1抑制劑Tibsovo、但只適合15%左右的IDH1變異人群。精準(zhǔn)療法更容易看到療效，但代價(jià)是要更辛苦地一座城池一座城池地攻打、每個(gè)戰(zhàn)役需要不同的策略。FGFR抑制劑有望控制這個(gè)較小病癥的另一個(gè)較小地區(qū)，雖然人數(shù)較少但36%的二線應(yīng)答率足以獲得優(yōu)先審批資格。
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