中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，安進(jìn)/優(yōu)時(shí)比抗硬骨素蛋白（sclerostin）的單抗新藥Romosozumab注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得默示許可，具體適應(yīng)癥為：治療高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松。
全球首款獲批上市的anti-sclerostin單抗
骨質(zhì)疏松癥是一種由骨骼密度和質(zhì)量下降引起的疾病。骨質(zhì)疏松癥會(huì)讓人的骨骼變?nèi)踝兇?，很大程度增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)的丟失是消無(wú)聲息的漸進(jìn)過(guò)程，因此在首次骨折前通常無(wú)任何癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，有三分之一的女性和五分之一的男性面臨骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)疏松癥的治療和維持，特別是在骨折后的情況下，仍有巨大的進(jìn)步空間。
Romosozumab是安進(jìn)與優(yōu)時(shí)比聯(lián)合開(kāi)發(fā)的抗硬骨素蛋白的單抗藥物，可抑制骨硬化蛋白的活性，從而同時(shí)加速骨形成并減少骨吸收，開(kāi)發(fā)用于男性、女性骨質(zhì)疏松癥治療。骨硬化蛋白是一種分泌性糖蛋白。體內(nèi)研究證明，骨硬化蛋白特異性地表達(dá)于骨細(xì)胞中，并抑制成骨細(xì)胞的骨形成。通過(guò)拮抗骨硬化蛋白可以緩解骨質(zhì)疏松的癥狀，這為臨床治療骨質(zhì)疏松等疾病提供了新思路與新方法。
2019年1月，romosozumab在日本收獲全球首個(gè)上市批準(zhǔn)，用于降低骨折高危男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)并增加骨密度。同月，安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比宣布romosozumab獲得美國(guó)FDA骨、生殖和泌尿外科藥物咨詢委員會(huì)（BAUDAC）的強(qiáng)力支持（18:1）。美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)romosozumab上市，用于治療絕經(jīng)后女性伴高骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥，商品名為Evenity?。Romosozumab也成為全球首款獲批上市的抗sclerostin單克隆抗體藥物。
FDA的批準(zhǔn)是基于romosozumab兩項(xiàng)關(guān)鍵3期試驗(yàn)（FRAME和ARCH）的研究數(shù)據(jù)。FRAME（NCT01575834）是一項(xiàng)多中心、國(guó)際性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究試驗(yàn)，在7180名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者中開(kāi)展。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，接受治療12個(gè)月后，Evenity能夠?qū)⑿伦刁w骨折風(fēng)險(xiǎn)降低73%（p<0.001）；接受治療24個(gè)月后，Evenity能夠?qū)⑿伦刁w骨折風(fēng)險(xiǎn)降低75%（p<0.001）。
ARCH（NCT01631214）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、阿侖膦酸鈉（alendronate）對(duì)照試驗(yàn)，在4093名有既往骨折史，骨折風(fēng)險(xiǎn)高，絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥患者中開(kāi)展。在12個(gè)月的Evenity治療（210mg）后，再進(jìn)行至少12個(gè)月的阿侖膦酸鈉（70mg）治療。結(jié)果表明，基于Evenity的治療方案與阿侖膦酸鈉單藥相比，在治療24個(gè)月后能將新椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低48%（p<0.001）。
目前，Evenity還在韓國(guó)被批準(zhǔn)用于骨折高危男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，在加拿大被批準(zhǔn)治療骨折高危絕經(jīng)后女性治療骨質(zhì)疏松癥。
心血管風(fēng)險(xiǎn)是“硬傷”
事實(shí)上，romosozumab在美國(guó)的審評(píng)之路經(jīng)歷了約兩年9個(gè)月。2016年7月，基于基于FRAME臨床數(shù)據(jù)，安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比首次向FDA遞交了romosozumab的上市申請(qǐng)。一年后（2017年7月），F(xiàn)DA發(fā)出完全回復(fù)函要求補(bǔ)充遞交最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2018年7月，安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比第2次向FDA遞交了romosozumab上市申請(qǐng)。
此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Evenity的標(biāo)簽里將其批準(zhǔn)僅限于高危骨折的絕經(jīng)后婦女，并建議醫(yī)生限制使用至12個(gè)月。同時(shí)伴有一個(gè)黑框警告，提示該藥可能會(huì)增加心肌梗死（心臟病發(fā)作）、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。FDA還要求開(kāi)展上市后研究，評(píng)估Evenity在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者中的心血管安全性，包括一項(xiàng)為期5年的觀察性可行性研究，隨后可能進(jìn)行一項(xiàng)比較安全性研究。
Romosozumab的心血管風(fēng)險(xiǎn)這個(gè)“硬傷”在ARCH研究中展露無(wú)疑。與阿侖膦酸組對(duì)照，Evenity組的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加了30%——比較心血管復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率，Evenity組2.5% vs阿侖膦酸1.9%。
因此，盡管在美國(guó)的審評(píng)之路曲折但好在終獲批，歐盟則直接將romosozumab 拒之門(mén)外。2019年6月27日，安進(jìn)與優(yōu)時(shí)比宣布雙方接到通知，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）對(duì)romosozumab治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的上市申請(qǐng)給予了“不建議批準(zhǔn)”的意見(jiàn)。拒絕批準(zhǔn)的理由主要是擔(dān)心接受romosozumab的患者出現(xiàn)嚴(yán)重心臟或循環(huán)系統(tǒng)（如心臟病發(fā)作或中風(fēng)）的風(fēng)險(xiǎn)增加。
其他主要anti-sclerostin抗體研發(fā)進(jìn)展
除了romosozumab，同類抗體中禮來(lái)LY2541546，Mereo BioPharma的setrusumab處于臨床階段，是目前臨床階段值得關(guān)注的兩款產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)企業(yè)同類抗體開(kāi)發(fā)企業(yè)較少，恒瑞醫(yī)藥SHR-1222處于1期臨床，是國(guó)內(nèi)anti-sclerostin抗體開(kāi)發(fā)領(lǐng)先的一個(gè)產(chǎn)品。
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