食管癌，中國人不可名狀之痛！因為喜食燙食和腌制食物，還有酗酒、吸煙、基因突變、遺傳因素、食物中微量元素和礦物質(zhì)的缺乏等因素，中國擁有全球一半的食管癌患者，并且絕大多數(shù)（超過95%）都是鱗狀細(xì)胞癌[1]，多發(fā)經(jīng)濟落后地區(qū)。由于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療手段化療效果不佳（應(yīng)答率僅為22.0％）[2]，食管癌患者的5年生存率只有20%[3]，每年死亡人數(shù)高達50.8萬人[4]，甚至高于“癌中之王”的胰 腺癌（43.2萬人）。

       今年7月，美國FDA批準(zhǔn)了K藥（KEYTRUDA，帕博利珠單抗）對于食管癌的治療，具體適應(yīng)癥是PD-L1陽性的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌。這讓食管癌治療五十年來第一次看到了新希望的曙光。

       從各臨床研究的進展來看，K藥（帕博利珠單抗）和國產(chǎn)的卡瑞利珠單抗都公布了食管癌治療的中國人群數(shù)據(jù)，而O藥（納武利尤單抗）也公布了在亞洲患者中的數(shù)據(jù)。食管癌的免疫治療時代已經(jīng)來臨。

       接下來，讓我們來看看這三款藥物在患者朋友最重視的療效和安全性方面，是不是能做到“兩手抓，兩手都要硬”。

       一手掌握療效，療效優(yōu)異

       食管癌分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、小細(xì)胞癌、粘液細(xì)胞癌及其他癌。K藥的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，不同食管癌亞型對PD－1抗體治療的敏感性不一樣。中國的食管癌患者與歐美、甚至日韓都有明顯差異，絕大多數(shù)是鱗狀細(xì)胞癌；而西方食管癌以腺癌為主。所以，中國的患者們應(yīng)該更關(guān)注PD－1抗體對中國食管癌患者人群的治療效果，也就是說，各臨床試驗的中國人群數(shù)據(jù)，對患者會更具有借鑒意義。

       臨床療效指標(biāo)：

       在療效方面，我們應(yīng)該特別重視總生存期（OS）這一金標(biāo)準(zhǔn)，OS越長，意味著患者活得越久。具體來說，OS數(shù)據(jù)可以從三個方面進行評估：

       1. 患者接受治療后的總生存時間中位數(shù)（mOS）：也叫中位總生存期，是OS數(shù)據(jù)最直接的參數(shù)。隨著跟蹤時間的延長，患者的生存期數(shù)據(jù)也陸續(xù)出來，統(tǒng)計到中間那位患者的生存期，就是mOS。如果計算全部患者生存期數(shù)據(jù)的平均值，容易被極端數(shù)據(jù)帶偏，而中位數(shù)可以更好地反映整組數(shù)據(jù)地中等水平。mOS是現(xiàn)在臨床試驗中最重要的指標(biāo)，是衡量新療法對比標(biāo)準(zhǔn)療法具體生存獲益的金標(biāo)準(zhǔn)。比如在KEYNOTE-181中，中國食管癌使用K藥的mOS為8.4個月，而化療的mOS僅為5.6個月，生存期具有顯著性差異。

       2. 死亡風(fēng)險比（HR：Hazard Ratio）：是衡量新療法對比標(biāo)準(zhǔn)療法生存獲益的重要指標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)療法的疾病死亡風(fēng)險為對照，新療法減低的疾病死亡風(fēng)險=100%-HR，也就是HR越低，減少的疾病死亡風(fēng)險越高，意味著新療法療效越好。比如在KEYNOTE-181中，中國食管癌的HR為55%，意味著對比化療，K藥可以降低100%-55%=45%的疾病死亡風(fēng)險。死亡風(fēng)險減半說明新療法對比傳統(tǒng)療法有巨大的生存改善，也是各類突破性療法加速獲批優(yōu)先考慮的條件。

       3. 一年（12個月）生存率：這是一個非常直觀的數(shù)據(jù)，具體表明在治療一年后，有多少比例的患者狀態(tài)仍然是“生存中”。比如在KEYNOTE-181中，中國食管癌患者使用K藥和化療分別為36.3%和16.7%，意味著原先只有不到二成患者活過1年，使用K藥后活過1年的人數(shù)翻倍，接近四成。

       目前三個PD－1抗體藥在食管癌中的臨床數(shù)據(jù)比較

       K藥：

       KEYNOTE-181是一項全球的大型臨床研究，它是全球第一個在食管癌治療中頭對頭對比較免疫治療與標(biāo)準(zhǔn)化療的Ⅲ期隨機對照研究，成功打破了近 50 年食管癌治療的僵局，證明在食管癌治療中，K藥單藥治療比化療更有效。

       該臨床研究納入了628例患者（復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管或食管胃交界癌的患者），其中包括123例中國患者，并預(yù)設(shè)對中國患者的數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果于今年ESMO年會上公布[5]：

       總生存期方面：K藥和化療的mOS分別為8.4個月和5.6個月，延長了2.8個月的生存時間，疾病死亡風(fēng)險減少45%；

       一年生存率方面：K藥和化療的一年生存率分別為36.3% 和16.7%，提高接近20個百分點。

       在之前近50年食管癌治療的臨床研究中，從未有過任何先例，顯示出試驗藥物組生存率比標(biāo)準(zhǔn)治療組提高到 2倍以上！所以，KEYNOTE-181研究這一高級別臨床證據(jù)對于食管癌治療具有里程碑式的意義。

       卡瑞利珠單抗：

       卡瑞利珠單抗治療食管癌的臨床試驗是ESCORT研究，入組的患者都是中國晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，共有457例，其結(jié)果于今年的世界食管疾病大會（OESO）上公布：

       總生存期方面：卡瑞利珠單抗和化療的mOS分別為8.3個月和6.2個月，延長了2.1個月的生存時間，疾病死亡風(fēng)險降低29%；

       一年生存率方面：卡瑞利珠單抗和化療的一年生存率分別為33.7% 和22.3%，提高11個百分點。

       O藥：

       O藥沒有中國數(shù)據(jù)，只能參考亞洲數(shù)據(jù)。相關(guān)的臨床研究是ATTRACTION-3，患者是不可手術(shù)切除的局部晚期和轉(zhuǎn)移性食管鱗癌或鱗腺癌，總共419例患者，其中絕大部分 （401例 ）都來自亞洲，占96%，研究結(jié)果也在ESMO年會上公布[6]：

       總生存期方面：O藥和化療的mOS分別為10.9個月和8.4個月，延長了2.5個月的生存時間，疾病死亡風(fēng)險降低23%；

       一年生存率方面：O藥和化療的一年生存率分別為47.0% 和34%，提高13個百分點。

       圖示：與化療相比，不同PD－1抗體藥對死亡風(fēng)險的降低。（注：治療人群包括所有食管鱗狀細(xì)胞癌，K藥和卡瑞利珠都為中國患者數(shù)據(jù)，O藥為亞洲患者數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，K藥在中國人群和PL-1高表達中國人群中降低最多死亡風(fēng)險）

       值得一提的是，對于PD-L1陽性的食管癌患者，無論是對于KEYNOTE-181研究中PD-L1 CPS≥10的患者，還是ESCORT研究中PD-L1≥1%的患者，K藥和卡瑞利珠單抗都能帶來更明顯的生存受益，分別降低了66%和42%的疾病死亡風(fēng)險。

       另一手緊抓安全性，不良反應(yīng)從容應(yīng)對

       在過去幾十年中，食管癌的藥物標(biāo)準(zhǔn)治療方法是化療，而化療所帶來的一系列嚴(yán)重或者比較嚴(yán)重的副作用，比如白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、食欲下降、疲勞、嘔吐、脫發(fā)等等，一直是癌癥患者“不可承受之痛”，也有不少患者恐懼化療所帶來的副作用而選擇放棄治療，對死亡的降臨束手無策。

       免疫治療的出現(xiàn)，讓食管癌治療格局出現(xiàn)轉(zhuǎn)機。與化療這種傷敵一千自損八百的治療方式相比，PD-1單抗治療的副作用更為溫和，發(fā)生率也明顯降低。

       縱觀一下三個PD－1單抗在臨床試驗中出現(xiàn)的副作用（治療相關(guān)AE），卡瑞利珠的副作用在94.3%患者中出現(xiàn)，K藥是75.8%，O藥是65%。但這是包括所有的副作用，如果只是比較治療后出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用（3級以上治療相關(guān)AE），化療的比例是40%以上，而三個PD－1單抗的比例都只有化療的一半。

       不過，PD-1單抗會有些獨特的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，最常見的是甲狀腺功能損傷和免疫性炎癥。隨著PD-1單抗的普及，臨床使用經(jīng)驗的積累，醫(yī)生對于控制PD-1單抗的不良反應(yīng)、安全地使用免疫治療也有更多心得。比如建議醫(yī)護人員和患者家屬在治療期間和之后施行全程監(jiān)測，提高警惕，盡早發(fā)現(xiàn)異常情況并及時介入處理，逐步建立一個完整的針對腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的系統(tǒng)管理體系，緊抓安全性，給予腫瘤患者一張全面可靠的免疫治療“保護網(wǎng)”。

       雖然大多PD-1抗體的不良反應(yīng)已被醫(yī)護人員所熟知，而且比較輕微好管理。但是，不同于其他PD－1抗體，卡瑞利珠有一個特殊的副作用：反應(yīng)性毛細(xì)血管內(nèi)皮增生（RCCEP），在ESCORT研究中達到了79.8%。這個副作用在卡瑞利珠對其他腫瘤的治療中也出現(xiàn)，在 2018 年 ESMO 大會上公布的卡瑞利珠單抗二線治療肝細(xì)胞癌的臨床研究中，其治療組的總體 RCCEP 發(fā)生率為 66.8%（q2w, 63.3%, q3w 70.4%）。

       今年 1 月，英國雜志《mAb》發(fā)表研究文章，指出可能是因為卡瑞利珠「脫靶」激活血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR2）的信號通路，才導(dǎo)致毛細(xì)血管增生，并導(dǎo)致血管瘤的高比例發(fā)生[7]。所以，RCCEP這個副作用為卡瑞利珠所特有，不是PD－L1抗體的共性。

       早在2017年，就有參加卡瑞利珠單抗臨床試驗的患者陸續(xù)反應(yīng)，出現(xiàn)血管瘤癥狀較多，甚至出現(xiàn)在面部嚴(yán)重影響美觀并干擾正常生活，不少患者因而退組，不少媒體也報道了該事件“恒瑞PD-1 臨床試驗受試者退組”。

       這種特殊不良反應(yīng)的發(fā)生為免疫治療應(yīng)用敲響了警鐘，對加強免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)管提出更高要求。畢竟，在實踐中努力使患者免受不應(yīng)有的醫(yī)療傷害是基本的醫(yī)學(xué)倫理原則。

       療效和安全性兩手抓，食管癌患者的新希望

       坦白地說，PD-1單抗不是神藥，并不是每一個患者在接受治療后都能獲益。

       但是，從目前PD-1抗體對食管癌治療的臨床研究結(jié)果來看，PD-1抗體將給廣大患者帶來曙光，尤其是一部分PD－L1高表達的患者，預(yù)期將會從免疫治療獲得長久的治療效果。

       免疫治療將給食管癌的治療帶來革命性進步，也有望成為食管癌治療的利器。

       據(jù)悉，K藥是目前國內(nèi)食管癌適應(yīng)癥中最早提交上市申請的一家，也被納入優(yōu)先審評名單，獲批在望。緊隨其后的就是卡瑞利珠單抗，預(yù)計明年獲批。O藥目前尚未看到食管癌適應(yīng)癥的申請，其他國產(chǎn)PD-1單抗比如君實/信達/百濟都未有食管癌III期臨床試驗結(jié)果公布。

       在樂觀期待免疫治療變現(xiàn)療效的時候，患者不應(yīng)該被療效“一葉障目”，也需要注意和重視PD-1單抗安全性，療效、安全兩手都要抓。

       參考文獻：

       1. 國家衛(wèi)生健康委員會. 食管癌診療規(guī)范(2018年版) [J/CD] . 中華消化病與影像雜志（電子版）,2019,9( 4 ): 158-192. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-2015.2019.04.005

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