近一個世紀(jì)以來，診療技術(shù)持續(xù)迭代在許多情景下已經(jīng)改善腫瘤患者的生存條件。然而，腫瘤腦轉(zhuǎn)移始終是現(xiàn)代抗癌治療的一大挑戰(zhàn)。由于血腦屏障的存在，大部分抗癌藥的入腦率都很低，達(dá)不到療效濃度。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅美國每年就有近30萬腫瘤腦轉(zhuǎn)移新增病例，他們的平均生存期僅為13-15個月，而5年生存率則不到5%。

       臨床上，現(xiàn)有條件下對腦轉(zhuǎn)移病人的標(biāo)準(zhǔn)療法是放射治療。傳統(tǒng)放療副作用極大，患者預(yù)后生活質(zhì)量急劇下降，而化療的選擇也僅限于替莫唑胺或類似物。

       11月底，國內(nèi)一家聚焦小分子藥物研發(fā)的生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)璧辰醫(yī)藥(ABM Therapeutics）宣布其自主研發(fā)的用于治療多種惡性腫瘤及腦轉(zhuǎn)移的新一代BRAF抑制劑ABM-1310獲得美國食品和藥物管理局（FDA）臨床試驗(yàn)許可，即將開啟一期臨床試驗(yàn)。這個消息在國內(nèi)新藥研發(fā)領(lǐng)域引發(fā)不小關(guān)注，動脈網(wǎng)第一時間聯(lián)系上璧辰醫(yī)藥創(chuàng)始人陳晨博士，請他分享了公司得以開發(fā)入腦靶向藥的獨(dú)特技術(shù)優(yōu)勢和研發(fā)策略。

       璧辰醫(yī)藥成立于2015年，在美國和中國均設(shè)立了運(yùn)營中心。自成立以來，璧辰醫(yī)藥通過自主研發(fā)及與CRO公司深度合作，聚焦可突破血腦屏障的入腦藥物構(gòu)建了豐富的研發(fā)管線。

       陳晨博士告訴動脈網(wǎng)，璧辰醫(yī)藥將招募BRAF V600E/K基因突變患者, 并在美國知名癌癥中心啟動剛剛獲批的臨床試驗(yàn)。“這是我們在美國申報(bào)的第一個臨床項(xiàng)目。”陳晨博士表示，公司正在成為抗癌藥物和其他入腦小分子藥物的開發(fā)平臺，并積極尋找臨床前和臨床階段的多層面、多維度的合作。

       腦轉(zhuǎn)移是腫瘤治療難以觸達(dá)的最后一公里

       腦腫瘤被分為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性兩種類型，兩者患者比例約1:20。陳晨博士指出，肺癌、乳腺癌等主流器官腫瘤患者后期發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的情況十分常見，“以肺癌為例，國內(nèi)肺癌患者多由吸煙誘發(fā)，腫瘤細(xì)胞具有極強(qiáng)侵略性，很容易轉(zhuǎn)移到大腦中。”

       隨著影像學(xué)發(fā)展，原發(fā)性腦腫瘤可以通過外科手術(shù)治療，轉(zhuǎn)移性腦腫瘤分布分散，通常不滿足手術(shù)條件。此外，大腦環(huán)境富氧富糖和血腦屏障等器官條件的特殊性，增加了轉(zhuǎn)移性腦腫瘤藥物治療難度。

       一方面，人體大腦只占人體3%左右的質(zhì)量，運(yùn)行中卻消耗了超過20%的氧份和糖，富氧富糖環(huán)境讓腦部腫瘤細(xì)胞得以快速生長；另一方面，入腦血管內(nèi)表皮細(xì)胞緊密排列而成，高表達(dá)磷-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體，豐富蛋白填補(bǔ)了細(xì)胞間的空隙，將氧氣、糖分之外的物質(zhì)阻隔在外。由于大腦中神經(jīng)元等細(xì)胞自我維持能力強(qiáng)，往往只有借助葡萄糖載體，或者體量小、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、水溶性好的小分子藥物有可能穿透血腦屏障進(jìn)入大腦，大部分藥物濃度往往無法達(dá)到治療水平。

       “在過去長達(dá)50年中，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)任何一款腫瘤腦轉(zhuǎn)移新藥上市，藥物治療在延長腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者生存期方面的表現(xiàn)不盡人意。”直到2018年ASCO大會，ALK抑制劑阿來替尼在與第一代ALK抑制劑克唑替尼頭對頭的臨床試驗(yàn)中，顯示將有肺癌腦轉(zhuǎn)移病人的中位無進(jìn)展生存期從7.4個月延長到27.7個月，首次在臨床上驗(yàn)證了證明入腦抗癌藥實(shí)現(xiàn)近400%的療效改善。

       陳晨博士告訴動脈網(wǎng)，璧辰醫(yī)藥技術(shù)團(tuán)隊(duì)在ABM-1310研發(fā)中，以阿來替尼腫瘤腦轉(zhuǎn)移療效為標(biāo)桿，嘗試基于BRAF靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)同樣甚至更好的療效。在動物實(shí)驗(yàn)中，ABM-1310大腦自由濃度達(dá)到100%， “此外，臨床前的動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，ABM-1310在同等劑量下，能夠延長實(shí)驗(yàn)鼠生存期時間達(dá)2011年獲得美國FDA批準(zhǔn)的第一個BRAF抑制劑維羅替尼的一倍以上。”

       據(jù)了解，ABM-1310在美國完成Ia期臨床試驗(yàn)，將會在國內(nèi)開展Ib期傘形臨床試驗(yàn)，入組涉及多個病種不同癌種的患者同步開展試驗(yàn)。陳晨博士預(yù)測由于腫瘤腦轉(zhuǎn)移尚無藥可治，如果ABM-1310在后續(xù)II期臨床試驗(yàn)取得良好的數(shù)據(jù)結(jié)果，有望直接提交新藥上市申請。

       新藥研發(fā)需要基于對生物機(jī)理的透徹理解

       ABM-1310所選擇的BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)靶點(diǎn)是Raf激酶家族的一員，是下游MAPK信號通路中的最強(qiáng)激活劑。BRAF突變是一個主要的腫瘤驅(qū)動基因，占所有腫瘤的8% 左右，在黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺癌、腦膠質(zhì)瘤等中都有分布，已經(jīng)成為藥物研發(fā)中較為成熟的靶點(diǎn)。

       自第一代BRAF抑制劑維羅替尼在2011年獲得美國藥監(jiān)局FDA的批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤以來，達(dá)拉替尼（2013）和恩科拉替尼（2018）也相繼獲得批準(zhǔn)。目前，處于臨床階段的BRAF抑制劑共有9個，其中有三項(xiàng)涉及國內(nèi)制藥企業(yè)，包括百濟(jì)神州、正大天晴、賽林泰、澤璟生物等。

       在陳晨博士看來，經(jīng)過科研和臨床反復(fù)驗(yàn)證，準(zhǔn)確把握藥物靶點(diǎn)的生物學(xué)原理是藥物研發(fā)和創(chuàng)新的重要基礎(chǔ)，“某些成功上市的創(chuàng)新藥物，前期圍繞靶點(diǎn)的基礎(chǔ)研究可能長達(dá)20年。而一些在科學(xué)上尚未得到完整驗(yàn)證就直接進(jìn)入藥物研發(fā)程序的，也出現(xiàn)過臨床試驗(yàn)失敗的案例。”

       新藥研發(fā)是一門高度復(fù)雜的學(xué)科，需要大量時間和資金投入，從立項(xiàng)開始的每一個選擇都將決定一款新藥最終的成敗。曾完整參與藥物研發(fā)全程的技術(shù)團(tuán)隊(duì)能夠事先預(yù)測研發(fā)過程中可能出現(xiàn)的問題，并提前制定應(yīng)對策略，保持研發(fā)進(jìn)程持續(xù)推進(jìn)的節(jié)奏。

       現(xiàn)階段，國內(nèi)整體新藥研發(fā)水平仍停留在改進(jìn)和差異化方面。陳晨博士認(rèn)為，這種模式符合目前國內(nèi)新藥研發(fā)生態(tài)的特征，“全新靶點(diǎn)開發(fā)涉及大體量資金投入，并且基礎(chǔ)研究藥物轉(zhuǎn)化存在極大不確定性，前期投入高風(fēng)險(xiǎn)會給整個創(chuàng)新藥生態(tài)造成極大負(fù)擔(dān)。”

       通常，基于全新靶點(diǎn)早期開發(fā)的藥物只能解決患者的部分問題，臨床未滿足需求會逐漸顯現(xiàn)?；谏锵嚓P(guān)性的科學(xué)、透徹理解而開展的化合物分子改進(jìn)對此提出了解決方案。化合物改進(jìn)涉及大量關(guān)鍵選擇，由于藥物生物原理相當(dāng)復(fù)雜，如果生物機(jī)理認(rèn)識不透徹，會影響選擇的準(zhǔn)確性，并最終影響不同分子結(jié)構(gòu)選擇會帶來的**和人體可以承受的劑量和最終的藥效。

       “新藥研發(fā)需要借助科學(xué)進(jìn)步和對靶點(diǎn)的不斷深入理解，降低副作用的同時提高藥效。”陳晨博士強(qiáng)調(diào)，“這樣的藥物市場回報(bào)無疑會很高。”璧辰醫(yī)藥正是整合了一批擁有二十余年神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)、腫瘤藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)以及多年企業(yè)管理經(jīng)驗(yàn)的生物醫(yī)藥領(lǐng)域的專家，通過與CRO企業(yè)深度合作，實(shí)現(xiàn)突破血腦屏障的小分子藥物創(chuàng)新研發(fā)。

       基于全身用藥設(shè)計(jì)思路構(gòu)建入腦腫瘤靶向藥研發(fā)平臺

       陳晨博士本科畢業(yè)于廈門大學(xué)化學(xué)系，隨后在中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所獲得博士學(xué)位，在美國制藥界專注中樞神經(jīng)小分子藥物研究與開發(fā)有近20年的工作經(jīng)驗(yàn)。

       回國創(chuàng)業(yè)前，陳晨博士就職于專注神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)的納斯達(dá)克上市公司Neurocrine Biosciences。他曾發(fā)表110余篇研究論文，獲得了25項(xiàng)美國專利。此外，陳晨博士曾研發(fā)過多個藥物并推至臨床I-III期，其中治療子宮內(nèi)膜異位和子宮平滑肌瘤的藥物elagolix已于2018年7月通過FDA的上市審批。據(jù)咨詢機(jī)構(gòu)預(yù)測，elagolix未來會成為年銷售額超過10億美元的重磅炸 彈。

       2009年，陳晨博士回國，曾擔(dān)任桑迪亞醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限責(zé)任公司CEO。在參與組建桑迪亞新藥研發(fā)部門并管理化學(xué)部的過程中，陳晨博士注意到現(xiàn)有腫瘤藥物在腦癌或者原位癌腦轉(zhuǎn)移治療中存在很大局限。他認(rèn)為，基于中樞神經(jīng)小分子藥物設(shè)計(jì)思路對腫瘤藥物結(jié)構(gòu)做改進(jìn)，可以巧妙切入腦部腫瘤藥物。

       2015年以來，陳晨博士帶領(lǐng)璧辰醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)，將已經(jīng)在臨床上證明有效但不能入腦的腫瘤靶向藥的分子進(jìn)行改進(jìn)，設(shè)計(jì)成能夠有效進(jìn)入大腦的形態(tài)。陳晨博士表示，團(tuán)隊(duì)過去幾年的實(shí)踐已經(jīng)初步驗(yàn)證璧辰醫(yī)藥的方法論，“后續(xù)我們還會借助公司技術(shù)平臺，對更多不同種類的腫瘤靶向藥物分子實(shí)施改進(jìn)，以突破血腦屏障。”

       據(jù)了解，璧辰醫(yī)藥已經(jīng)啟動了新一輪融資，資金將主要用于ABM-1310及更多在研管線藥物的研發(fā)和臨床試驗(yàn)推進(jìn)。