ASH2019年會(huì)上，賽諾菲公布了sutimlimab治療原發(fā)性冷凝集素?。–AD）關(guān)鍵III期臨床研究CARDINAL（NCT03347396）的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。
CAD是一種罕見的、嚴(yán)重、慢性、自身免疫性溶血疾病，在這種疾病中，免疫系統(tǒng)中的補(bǔ)體系統(tǒng)會(huì)錯(cuò)誤地攻擊人體自身的健康紅細(xì)胞。CAD患者會(huì)遭受慢性貧血、衰弱性疲勞、急性溶血危象，生活質(zhì)量差?；仡櫺苑治鲲@示，CAD患者存在其他潛在的并發(fā)癥，包括血栓栓塞事件和早期死亡率的升高。
Sutimlimab是一種潛在首創(chuàng)、研究性、人源化單克隆抗體，經(jīng)專門設(shè)計(jì)用于靶向C1復(fù)合物中的絲氨酸蛋白酶C1s，C1復(fù)合物是激活免疫系統(tǒng)經(jīng)典補(bǔ)體途徑的第一步。經(jīng)典補(bǔ)體途徑的激活是CAD溶血的中心機(jī)制，阻斷補(bǔ)體途徑有可能阻止CAD溶血的發(fā)生。Sutimlimab具有新穎的作用機(jī)制和高度的靶點(diǎn)特異性，可選擇性地抑制疾病過程中經(jīng)典補(bǔ)體途徑的上游，同時(shí)保留完整的替代補(bǔ)體途徑和凝集素補(bǔ)體途徑及其免疫監(jiān)視功能。
CARDINAL是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂研究，旨在評(píng)估sutimlimab在近期接受過輸血的原發(fā)性CAD成人患者中的療效和安全性。研究中，患者在第0天、第7天通過靜脈輸注固定的基于體重的劑量（6.5克或7.5克）sutimlimab，之后每隔一周注射一次，直至第26周。主要療效指標(biāo)是應(yīng)答者比例（需達(dá)到所有如下復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)：26周治療評(píng)估時(shí)間點(diǎn)血紅蛋白水平相對(duì)基線增加≥2g/dL或達(dá)到血紅蛋白水平≥12g/dL，第5-26周期間沒有輸血，沒有接受超出研究方案允許范圍的CAD治療）。次要療效指標(biāo)評(píng)估了疾病過程關(guān)鍵指標(biāo)的改善：血紅蛋白、膽紅素、慢性病治療功能評(píng)估（FACIT）疲勞評(píng)分、乳酸脫氫酶、輸血的采用。
研究中，24例患者（平均年齡71.3歲）入組并接受了至少一劑sutimlimab治療，62.5%的患者在過去5年內(nèi)接受過≥1種靶向治療，2例患者因與研究藥物無關(guān)的原因提前退出研究。完成研究A部分的22例患者選擇進(jìn)入B部分繼續(xù)sutimlimab治療。B部分是一項(xiàng)安全性和應(yīng)答持久性擴(kuò)展研究。
ASH會(huì)上公布的療效和安全性數(shù)據(jù)如下：
——研究達(dá)到預(yù)定義主要終點(diǎn)，54%的患者達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，62.5%的患者實(shí)現(xiàn)血紅蛋白水平≥12g/dL或相對(duì)基線增加≥2g/dL，71%的患者在第5周后維持無輸血。
——在治療評(píng)估時(shí)間點(diǎn)，血紅蛋白的總體平均增加量為2.6g/dL，入組研究的24例患者中有83%（n=20）達(dá)到臨床顯著的血紅蛋白平均增加量≥1g/dL。
——血紅蛋白迅速改善，第一周相對(duì)基線平均增加≥1g/dL，第3周相對(duì)基線平均增加≥2g/dL，第三周后平均血紅蛋白水平保持在≥11g/dL（平均基線8.6g/dL），顯示在整個(gè)治療期間的持續(xù)療效。
——平均總膽紅素是CAD溶血的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，在治療第一周后接近正常、標(biāo)準(zhǔn)化膽紅素水平保持不變。
——平均FACIT疲勞評(píng)分顯示，在治療的第一周增加7.2分，疲勞有臨床意義的改善，在26周治療評(píng)估時(shí)間點(diǎn)總的平均FACIT疲勞評(píng)分相對(duì)基線增加10.9分。
——22例患者經(jīng)歷了至少一次治療出現(xiàn)的不良事件，7例患者經(jīng)歷了至少一次治療出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件，經(jīng)研究調(diào)查員評(píng)估無一例與sutimlimab相關(guān)。無一例患者因感染停用sutimlimab，也沒有發(fā)現(xiàn)腦膜炎球菌感染。
上述研究顯示，sutimlimab通過影響CAD的中心機(jī)制，顯著改善了患者的溶血、貧血和疲勞，取得了具有臨床意義的治療結(jié)果。
基于該研究數(shù)據(jù)，賽諾菲計(jì)劃向美國FDA提交sutimlimab的生物制品許可申請(qǐng)。此前，sutimlimab已獲FDA授予突破性藥物資格，獲FDA、歐洲EMA、日本PMDA授予孤兒藥資格。
Sutimlimab有潛力成為首個(gè)治療這種罕見自身免疫性溶血貧血的藥物。如果獲批上市，sutimlimab將改變CAD的治療模式。
對(duì)于賽諾菲而言，也將有機(jī)會(huì)開始收回去年收購Bioverativ所花費(fèi)的116億美元中的部分資金。在被收購前，Bioverativ以4億美元預(yù)付款從True North Therapeutics公司買入了sutimlimab。在賽諾菲收購Bioverativ時(shí)，花旗分析師將sutimlimab視為公司最有潛力的管線資產(chǎn)。
賽諾菲對(duì)sutimlimab的興趣不只限于CAD適應(yīng)癥。目前，該公司正在開展一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)，評(píng)估sutimlimab治療免疫性血小板減少性紫癜的潛力。
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