國(guó)際抗體學(xué)會(huì)（The Antibody Society）近日發(fā)表文章，對(duì)抗體領(lǐng)域的新藥研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行了分析。根據(jù)文章，自1986年首個(gè)抗體藥物獲批上市以來，在美國(guó)和歐盟，截至目前已分別累計(jì)批準(zhǔn)了84個(gè)和78個(gè)抗體藥物。

        在2019年，共有5個(gè)抗體藥物首次在美國(guó)或歐盟獲得了批準(zhǔn)。根據(jù)目前抗體研發(fā)管線，國(guó)際抗體學(xué)會(huì)預(yù)計(jì)，在2020年，將有多達(dá)21個(gè)抗體藥物首次在美國(guó)或歐盟獲得批準(zhǔn)。

        以下是2019年在美國(guó)和歐盟首次批準(zhǔn)的5個(gè)抗體新藥。

        1.Evenity（romosozumab）

        Evenity是安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比合作開發(fā)的一款新一代骨質(zhì)疏松癥藥物，是自2010年以來在美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)的首個(gè)骨質(zhì)疏松癥新藥，具體適應(yīng)癥為：用于有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性，治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。Evenity通過皮下注射給藥，每月一次，整個(gè)療程為12個(gè)月。在完成治療后，患者應(yīng)考慮使用抗再吸收劑繼續(xù)治療，例如Prolia/Xgeva。

        Evenity是一種全人源化單抗，通過抑制骨硬化蛋白（sclerostin）的活性發(fā)揮作用，該藥具有雙重作用，既能增加骨形成，又能減少骨吸收，從而增加骨密度（BMD），降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨硬化蛋白又名硬骨素，這是一種分泌型糖蛋白，特異性地表達(dá)于骨細(xì)胞中，在骨代謝中起重要作用。拮抗骨硬化蛋白可以緩解骨質(zhì)疏松的癥狀，為臨床治療骨質(zhì)疏松提供了一種新思路。

        Evenity由安進(jìn)與優(yōu)時(shí)比在全球范圍內(nèi)進(jìn)行共同開發(fā)。今年1月，該藥在日本獲得首批，用于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)并增加骨密度。截至目前，Evenity已在全球37個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，不同國(guó)家批準(zhǔn)適應(yīng)癥有所不同。

        目前，在骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域，安進(jìn)已經(jīng)在銷售一款重磅生物藥Prolia/Xgeva ，該藥是一種RANK抑制劑，于2010年上市，2018年全球銷售額達(dá)22.8億美元，是安進(jìn)最暢銷的藥物之一。然而，Prolia將在2022年開始在歐洲、2025年在美國(guó)失去專利保護(hù)。

        Evenity被定位為Prolia的接班人。值得注意的是，由于在III期臨床中發(fā)現(xiàn)的意外心臟安全性問題，Evenity在美國(guó)和歐盟僅被批準(zhǔn)用于一個(gè)較窄的高危人群，其藥物標(biāo)簽中含有警告信息。此外，F(xiàn)DA還要求開展上市后研究和額外的安全性研究，EMA還要求對(duì)Evenit加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。有分析師預(yù)計(jì)，Evenity的年銷售峰值將達(dá)到5億美元。

        2.Skyrizi（risankizumab）

        Skyrizi是艾伯維開發(fā)的一款新型抗炎藥，在美國(guó)和歐盟獲批用于適合系統(tǒng)療法或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者的治療。在臨床試驗(yàn)中，Skyrizi具有很高的、持久的皮膚斑塊清除率——大部分患者（＞80%）接受Skyrizi治療一年后達(dá)到90%皮膚斑塊清除（PASI90），多數(shù)患者（＞50%）達(dá)到完全的皮膚斑塊清除（PASI100）。

        用藥方面，Skyrizi通過皮下注射給藥，推薦劑量為150mg（2針，75mg/針），在第0、4周分別用藥一次，之后每3個(gè)月（12周）用藥一次。Skyrizi可在醫(yī)院注射，也可經(jīng)培訓(xùn)后自我注射。

        Skyrizi是一種單克隆抗體藥物，通過特異性靶向IL-23p19亞基選擇性阻斷體內(nèi)免疫炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素-23（IL-23）。IL-23是一種細(xì)胞因子，被認(rèn)為在許多慢性免疫性疾病中起著關(guān)鍵作用。Skyrizi最初是由德國(guó)藥企勃林格殷格翰研制，艾伯維在2016年2月支付一筆6億美元的預(yù)付款獲得了Skyrizi的全球權(quán)利。

        Skyrizi被認(rèn)為是支撐艾伯維“后修美樂時(shí)代”業(yè)績(jī)的關(guān)鍵產(chǎn)品之一。目前，該藥正被評(píng)估治療多種免疫和炎癥性疾病。Skyrizi進(jìn)入的是一個(gè)非常擁擠的市場(chǎng)，該藥將與多款生物制劑展開競(jìng)爭(zhēng)，包括諾華Cosentyx、禮來Taltz、Valeant公司Siliq、強(qiáng)生Tremfya、太陽制藥Ilumya等。這些藥物中，Tremfya和Ilumya也是選擇性靶向IL-23的生物療法。然而，盡管面臨這些競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，業(yè)界對(duì)Skyrizi的商業(yè)前景仍十分看好，EvaluatePharma之前預(yù)測(cè)，該藥在2024年的年銷售額將達(dá)到22億美元。

        3.Polivy（polatuzumab vedotin）

        Polivy是羅氏開發(fā)的一款抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），在美國(guó)獲加速批準(zhǔn)，聯(lián)合苯達(dá)莫司?。╞endamustine）及Rituxan（美羅華，通用名：rituximab，利妥昔單抗），用于既往已接受至少2種療法的復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治療。

        值得一提的是，Polivy是獲批治療R/R DLBCL的首個(gè)化學(xué)免疫療法，與常用治療方案相比，可顯著改善患者的臨床結(jié)局。DLBCL是一種侵襲性血液癌癥，通常每復(fù)發(fā)一次，病情就會(huì)變得更加難以治療。目前，Polivy正在接受歐盟的審查。

        Polivy是一種針對(duì)CD79b靶點(diǎn)的首創(chuàng)ADC藥物，由一種人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯(lián)而成，目前正開發(fā)用于治療數(shù)種類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。CD79b高度特異性地表達(dá)于大多數(shù)類型的B細(xì)胞NHL，使其成為了開發(fā)新療法的一個(gè)很有希望的靶標(biāo)。Polivy靶向結(jié)合CD79b并破壞這些B細(xì)胞，在最大限度地破壞癌細(xì)胞的同時(shí)最小化對(duì)正常細(xì)胞的影響。

        Polivy由羅氏旗下基因泰克利用西雅圖遺傳學(xué)公司的ADC技術(shù)開發(fā)。在美國(guó)和歐盟，Polivy均被授予治療DLBCL的孤兒藥資格，并分別被授予突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。臨床數(shù)據(jù)顯示，在已過度預(yù)治療并且不適合造血干細(xì)胞移植的R/R DLBCL患者中，Polivy與苯達(dá)莫司汀+美羅華方案的完全緩解率（CR）達(dá)到了40%，而苯達(dá)莫司汀+美羅華方案組CR僅為18%。

        4.Beovu（brolucizumab）

        Beovu是諾華開發(fā)的一款新一代的眼科藥物，在美國(guó)獲批，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD）。值得一提的是，在監(jiān)管過程中，諾華使用了一張優(yōu)先審評(píng)券來加速審查。目前，該藥也正在接受歐盟審查。

        濕性AMD是致盲的主要原因之一，頻繁眼內(nèi)注射是患者放棄治療的常見原因。在美國(guó)，Beovu是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)與再生元重磅眼科產(chǎn)品Eylea（aflibercept，阿柏西普）相比能更大程度地減少視網(wǎng)膜液、同時(shí)在符合資格的wet-AMD患者中在3個(gè)月加載期（loading phase）之后以每3個(gè)月一次給藥間隔治療不影響療效的抗VEGF藥物，可通過減少頻繁注射提高患者的治療依從性，從而有效維持患者視力。

        現(xiàn)有的眼科治療產(chǎn)品標(biāo)簽表明，每12周（3個(gè)月）一次給藥方案療效欠佳。Beovu是首個(gè)在治療的第一年能提供較少的給藥頻率同時(shí)維持治療有效性的藥物，這將使wet-AMD患者有更多的時(shí)間去關(guān)注其生活中重要的事情。

        Beovu的活性藥物成分brolucizumab是一種人源化單鏈抗體片段（scfv），靶向所有類型的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（VEGF-A）。單鏈抗體片段因其體積小、組織滲透性增強(qiáng)、系統(tǒng)循環(huán)的快速清除、藥物遞送特性而在藥物開發(fā)中受到高度關(guān)注。brolucizumab的創(chuàng)新結(jié)構(gòu)使其僅有26kDa大小，針對(duì)VEGF-A所有亞型均有很強(qiáng)的抑制作用。brolucizumab通過阻斷配體-受體相互作用來抑制VEGF受體的激活，抑制VEGF途徑可抑制新生血管病變的生長(zhǎng)，緩解視網(wǎng)膜水腫，改善視力。

        5.Adakveo（crizanlizumab）

        Adakveo是諾華開發(fā)的一款鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）新藥，在美國(guó)獲批用于年齡在16歲及以上的SCD成人和兒科患者，降低血管阻塞性危象（VOC）或疼痛危象的發(fā)生頻率。值得一提的是，Adakveo是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)也是唯一一個(gè)通過結(jié)合P選擇性（P-selectin）發(fā)揮治療作用的靶向生物制劑。之前，F(xiàn)DA已授予Adakveo突破性藥物資格和優(yōu)先審查。

        Adakveo的批準(zhǔn)標(biāo)志著SCD治療邁入了一個(gè)新的時(shí)代。用藥方面，Adakveo劑量5mg/kg，靜脈輸注30分鐘，第0、2周分別給藥一次，之后每4周給藥一次。

        鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）是指一組遺傳性紅細(xì)胞疾病，因紅細(xì)胞呈“C”形或“鐮刀”狀而得名。SCD患者容易并發(fā)血管阻塞性危象（VOC），這是一類不可預(yù)測(cè)的、極度痛苦的事件，可導(dǎo)致嚴(yán)重的急性和慢性危及生命的并發(fā)癥和死亡。目前，能夠預(yù)防VOC的方案非常有限。VOC是由多細(xì)胞粘附或阻斷血流的細(xì)胞簇所觸發(fā)，并且與增加的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。P-選擇素是一種細(xì)胞粘附蛋白，是VOC的主要驅(qū)動(dòng)因素之一，在導(dǎo)致血管阻塞的多細(xì)胞相互作用中起著中心作用。

        Adakveo的活性藥物成分crizanlizumab是一種抗P-選擇素單克隆抗體，能選擇性結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面和血管中血小板上的P-選擇素，導(dǎo)致P選擇素的阻斷，抑制內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞、患病紅細(xì)胞和白細(xì)胞之間的相互作用。通過靶向P-選擇素，Adakveo可有效降低多細(xì)胞粘附，減少VOC的發(fā)生頻率、減少患者經(jīng)歷VOC的天數(shù)。

        III期臨床數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)用或不聯(lián)用羥基脲療法時(shí)，與安慰劑相比，Adakveo（5mg/kg）將VOC中位年發(fā)病率顯著降低了45.3%。無論SCD基因型或羥基脲使用如何，均觀察到VOC發(fā)生頻率在臨床上顯著降低。