抑郁癥是現(xiàn)代社會(huì)中一種常見的情感性**障礙，主要是由心理社會(huì)因素引發(fā)，其表現(xiàn)為情緒低落，興趣減退，失眠多夢(mèng)等。抑郁和焦慮是導(dǎo)致殘疾的常見原因，不斷有公眾人物或明星發(fā)生抑郁癥甚至自殺的新聞報(bào)道，使人們對(duì)**健康的重視也日趨增加?？茖W(xué)家們都在積極尋求創(chuàng)新工具和潛在藥理學(xué)指標(biāo)對(duì)抑郁和焦慮進(jìn)行預(yù)防和治療。
松弛素(relaxin,RLX)最初是Frederick Hisaw于1926年在研究妊娠動(dòng)物骨盆韌帶變化時(shí)，發(fā)現(xiàn)將妊娠豚鼠或兔子的血清注入從未受孕過的豚鼠體內(nèi)可引起恥骨韌帶明顯松弛，因此將這種激素命名為松弛素。松弛素是一種重組血管活性肽，可以導(dǎo)致全身和腎血管舒張，松弛素是一種分子量為6000的肽類激素，屬于胰島素超家族成員，松弛素與胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，由57個(gè)氨基酸、2條多肽鏈(A鏈和B鏈)通過二硫鍵連接組成,在B鏈的中部有2個(gè)精氨酸殘基蘊(yùn)含與受體相互作用的位點(diǎn).人類松弛素基因組包含3種不同的基因H1、H2和H3，位于染色體9(H1和H2)和染色體19對(duì)維持正常妊娠和分娩具有重要。后來，關(guān)于松弛素的研究不斷被擴(kuò)展，包括心血管系統(tǒng)，泌尿系統(tǒng)，纖維化疾病等等。松弛素-3和其受體是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療靶點(diǎn)之一。但由于松弛素-3復(fù)合物需要中樞給藥，缺乏可以有效發(fā)揮藥物特性的化合物給藥途徑，將松弛素-3和其主要的內(nèi)源性松弛素家族受體用于治療抑郁癥和焦慮癥的治療策略受到了限制。
近來國外的研究團(tuán)隊(duì)提出，使用碳?xì)浠衔锇乃沙谒?3，經(jīng)鼻內(nèi)給藥可能特別適用于抑郁癥和焦慮患者的治療，這一想法在大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)獲得證實(shí)。
研究者設(shè)計(jì)了一系列烴基松弛素-3，并通過體外受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)鑒定出最有效的化合物。此外，還評(píng)估了鼻內(nèi)給藥用于焦慮和抑郁的大鼠模型中使用松弛素-3和lead stapled mimetic的效果。實(shí)驗(yàn)開發(fā)了i，i + 7鉚釘?shù)乃沙谒?3，該模擬物表現(xiàn)出穩(wěn)定的α螺旋結(jié)構(gòu)，蛋白水解抗性，并在受體結(jié)合和體外測定中證實(shí)了激動(dòng)劑活性。吻合肽激動(dòng)劑可在大鼠腦內(nèi)輸注后增加食物攝入，從而證實(shí)其體內(nèi)活性提高。他們發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)遞送i，i + 7鉚釘肽或松弛素3在大鼠中具有促進(jìn)食欲的作用，表明這是一種潛在的臨床可轉(zhuǎn)化途徑。此外，鼻內(nèi)給藥i，i + 7肽前導(dǎo)肽可在焦慮和抑郁相關(guān)行為中發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁樣活性。
最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過鼻內(nèi)遞送i，i + 7鉚釘物釋放松弛素-3 / RXFP3受體系統(tǒng)可能是抑郁癥，焦慮癥和相關(guān)的神經(jīng)**疾病的有效治療方法。未來的臨床研究還可以關(guān)注松弛素-3與代謝和**疾病的關(guān)系。松弛素給藥途徑較復(fù)雜，目前離臨床應(yīng)用還有一定距離。
參考文獻(xiàn)：Subhi Marwari, Anders Poulsen, Norrapat Shih, et al. Intranasal administration of a stapled relaxin-3 mimetic has anxiolytic and antidepressant like activty in rats. Br J Pharmacol. 2019;176 :38 9 9 -3923.
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