臨床試驗(yàn)是新藥上市最重要的一步，也是最昂貴的一步，一個(gè)項(xiàng)目從首次人體試驗(yàn)推向市場的幾率很低，這已經(jīng)不是什么秘密。當(dāng)然，一旦一個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入關(guān)鍵性試驗(yàn)階段，成功的幾率就會提高。但每年在投入數(shù)百萬甚至數(shù)十億美元之后，很多新藥項(xiàng)目會在最后一個(gè)關(guān)口失敗。

      FierceBiotech近日發(fā)布《2019年臨床失敗TOP15》，這些失敗對藥企以及所治療的患者群體帶來了重大影響。對于藥企而言，不僅意味著浪費(fèi)投資和錯(cuò)失商業(yè)機(jī)會，在某些情況下，甚至?xí)l(fā)對公司治療平臺甚至公司未來命運(yùn)的擔(dān)憂。涉及到患者層面，該名單重點(diǎn)關(guān)注了那些在尚未批準(zhǔn)治療藥物的疾病中未達(dá)到目標(biāo)或原本可能提供臨床上有意義治療進(jìn)步的臨床試驗(yàn)。

      這份名單中，包含了針對侵襲性腦癌、阿爾茨海默?。ˋD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的多項(xiàng)試驗(yàn)，這些都是藥物開發(fā)方面最棘手的疾病。同時(shí)，心力衰竭在過去幾年中取得了一些進(jìn)展，但有些類型的心力衰竭仍然對治療有抵抗，在這一背景下，有2個(gè)藥物登上了今年的名單。

      這份名單涉及到一系列的大小公司，但有些公司較為突出。例如，諾華占到了3項(xiàng)，艾伯維和渤健/衛(wèi)材分別占到了2項(xiàng)。名單也涉及一系列的技術(shù)，從小分子到生物制劑、**、基因療法、基因編輯藥物等。

      值得注意的是，名單中有一種藥物的臨床失敗添加了引號，該藥在今年早些時(shí)候被宣布失敗，但之后卻奇跡般地卷土重來，不用懷疑自己，小編相信你一定猜得到是哪一個(gè)藥物！

      以下是TOP15名單中的前8項(xiàng)，每一項(xiàng)都對藥物、治療適應(yīng)癥、失敗試驗(yàn)的結(jié)果和影響進(jìn)行了簡略介紹。

      1、Depatux-M

適應(yīng)癥：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

公司：艾伯維

      高級別膠質(zhì)瘤（HGG）是最難治療的腫瘤之一，Depatux-M是2019年在這種高度侵襲性腦癌臨床試驗(yàn)中未能達(dá)標(biāo)的至少三種藥物之一。在新診多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者中，Depatux-M在III期INTELLANCE-1試驗(yàn)中失敗。GBM是HGG的一個(gè)子類，源于名為星形膠質(zhì)細(xì)胞的腦細(xì)胞，被公認(rèn)為生長速度最快和最惡性的類型。

      目前，GBM的治療方法是手術(shù)和化療/放療，但患者的預(yù)后很差，平均生存時(shí)間為12-18個(gè)月，只有5%的患者在確診后5年仍然存活。過去多年來為GBM開發(fā)新藥的努力幾乎全部失敗了，羅氏的重磅產(chǎn)品Avastin是少數(shù)獲得FDA批準(zhǔn)治療這種癌癥的靶向藥之一。

      Depatux-M是一種靶向表皮生長因子受體（EGFR）的抗體-藥物偶聯(lián)物（anti-EGFR ADC），該類藥物在血液中保持穩(wěn)定，一旦進(jìn)入目標(biāo)癌細(xì)胞內(nèi)，便釋放出強(qiáng)效細(xì)胞毒制劑。過去數(shù)年來，針對EGFR的抑制劑在GBM試驗(yàn)中很少取得成功。艾伯維認(rèn)為，通過將EGFR靶向抗體與化療有效荷載聯(lián)系起來，將有助于在其他EGFR藥物失敗的情況下取得成功。

      但在今年5月，對INTELLANCE-1研究數(shù)據(jù)進(jìn)行臨時(shí)分析后，這些希望破滅了。該研究在新診、EGFR表達(dá)陽性的GBM患者中開展，評估了Depatux-M與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，Depatux-M對患者生存沒有顯示出益處、未顯示療效信號，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議放棄該藥臨床開發(fā)。這也是Depatux-M在GBM方面失敗的第二項(xiàng)III期試驗(yàn)。兩年前，Depatux-M聯(lián)合替莫唑胺二線治療復(fù)發(fā)性GBM患者的III期INTELLANCE-2試驗(yàn)也以失敗告終。

      之前，Depatux-M也在膠質(zhì)肉瘤、非小細(xì)胞肺癌以及其他實(shí)體瘤中進(jìn)行了試驗(yàn)，但它已不再出現(xiàn)在艾伯維的管線中。AbbVie發(fā)明了這種藥物，但使用了西雅圖遺傳學(xué)公司和生命科學(xué)制藥公司許可的技術(shù)。由于GBM是一個(gè)難以攻克的難題，對Depatux-M的期望一直以來并不是很高，這與艾伯維另一款期望值高達(dá)數(shù)十億美元的ADC藥物Rova-T不同，不幸的是，后者也被列入了2019年TOP15名單中。

      2、Elenbecestat

適應(yīng)癥： AD

公司：渤健、衛(wèi)材

      Elenbecestat是一種BACE抑制劑，是該類別中堅(jiān)持到最后的AD藥物，但在今年9月最終被宣布項(xiàng)目終止，從而結(jié)束了開發(fā)BACE抑制劑治療AD的篇章。

      由于安全性和有效性問題，其他BACE抑制劑被擱置，一些試驗(yàn)表明，這些藥物對認(rèn)知沒有影響，在某些情況下，實(shí)際上可能導(dǎo)致癥狀惡化的更快。Elenbecestat是在對III期MISSION AD試驗(yàn)數(shù)據(jù)的中期審查時(shí)被發(fā)現(xiàn)“不利的風(fēng)險(xiǎn)收益比”后被放棄，因此安全性似乎再次成為主要問題。

      該類別中第一批失敗的是非選擇性的BACE抑制劑，促使衛(wèi)材和渤健以及諾華等公司研究選擇性阻斷BACE1的藥物是否更有效，結(jié)果是徒勞的。諾華的BACE1抑制劑umibecestat項(xiàng)目也在今年被撤回。

      在阿斯利康和禮來做出放棄BACE1抑制劑lanabecestat的決定之前，研究人員提出，如果在癥狀前AD患者中盡可能早的使用低劑量的BACE抑制劑（可能在用淀粉樣蛋白靶向抗體進(jìn)行抑制后給藥）可能有價(jià)值。

      另一些研究人員則推測，在一些BACE研究中更差的結(jié)局是否意味著BACE和淀粉樣肽的高水平抑制可能在某種程度上干擾了神經(jīng)元的正常功能。然而現(xiàn)在，由于沒有BACE抑制劑處于后期臨床測試，這些假設(shè)似乎不太可能被檢驗(yàn)，至少是在大規(guī)模試驗(yàn)中。

      除了elenbecestat，渤健和衛(wèi)材在做出終止可溶性淀粉樣蛋白靶向抗體aducanumab后，雙方僅剩下一個(gè)AD藥物（BAN2401）處于III期測試。不過，在對延長隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行細(xì)致分析后，aducanumab的意外復(fù)興意味著該抗體依然是一個(gè)活躍的AD項(xiàng)目，但它的成功并不能保證，因此該抗體也被列入了2019年TOP15名單。

      3、Emricasan

適應(yīng)癥： NASH

公司：Conatus、諾華

      近幾年來，NASH一直是制藥行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)，數(shù)十種治療方法正在醞釀中，但事實(shí)證明，這是一個(gè)難以攻克的難題。Conatus的泛caspase抑制劑emricasan是進(jìn)入2019年TOP15名單的兩種NASH藥物之一，該藥的失敗使得公司失去了與諾華的合作關(guān)系，并被迫裁員40%。2016年，諾華與Conatus簽署了一項(xiàng)5000萬美元預(yù)付款的合作協(xié)議，共同開發(fā)emricasan。

      今年6月，在治療失代償NASH肝硬化患者的IIb期ENCORE-LF試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，emricasan治療組無事件生存未表現(xiàn)出顯著改善。另一項(xiàng)研究ENCORE-PH發(fā)現(xiàn)，在改善代償性NASH肝硬化患者的平均肝靜脈壓力梯度方面，emricasan并不優(yōu)于安慰劑。

      這個(gè)結(jié)果是在emricasan其他多項(xiàng)臨床研究中平淡無奇的數(shù)據(jù)之后得出的，所以并不意外，但它對Conatus的影響卻是深遠(yuǎn)的。

      Conatus還暫停了臨床前階段caspase-1抑制劑CTS-2090的研發(fā)，并聘請Oppenheimer公司研究戰(zhàn)略選擇，試圖找到方法，為陷入困境的投資者帶來一定價(jià)值。預(yù)計(jì)在今年年底，Conatus現(xiàn)金或流動(dòng)資產(chǎn)僅為1000萬至1500萬美元，因此留給該公司的時(shí)間不多了。

      4、Entresto

適應(yīng)癥：射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭

公司：諾華

      Entresto于2015年7月獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者，降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。2018年，該藥銷售額首次突破10億美元大關(guān)。

      HFrEF指傳統(tǒng)概念上的“收縮性”心力衰竭，見于心肌不能有效地將富氧血液推送到全身的患者。然而，有些心力衰竭患者在心臟跳動(dòng)時(shí)會排出正常量的血液，這種類型的心力衰竭被稱為HFpEF，即傳統(tǒng)概念上的“舒張性”心力衰竭，其發(fā)病率呈上升趨勢。

      Entresto可能在HFpEF中有效的希望很大，這類患者約占所有心力衰竭病例的一半，在女性和老年人中更為常見，目前還沒有批準(zhǔn)的治療方法。據(jù)估計(jì)，HFpEF的成功可能會為Entresto打開一個(gè)約1300萬人的全球患者庫，這些患者往往有較高的住院率、較低的生活質(zhì)量和較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

      今年7月公布的Entresto治療HFpEF患者的全球性III期PARAGON-HF試驗(yàn)結(jié)果令人失望，錯(cuò)失了降低心血管死亡和總體心衰住院的復(fù)合主要終點(diǎn)，并威脅到了諾華對該藥峰值銷售額50億美元的希望。

      諾華并沒有放棄擴(kuò)大Entresto的用途，該公司在11月舉行的美國心臟協(xié)會大會上報(bào)告了PARAGON-HF研究的額外分析以及來自PARADIGM-HF研究的結(jié)果，表明Entresto在某些患者中顯示出了“深遠(yuǎn)的影響”，其中包括女性、左心室結(jié)構(gòu)改變的患者、射血分?jǐn)?shù)范圍較低的患者。

      諾華示，將向全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交新數(shù)據(jù)，以確定開發(fā)Entresto治療HFpEF的下一步。

      5、Fevipiprant

適應(yīng)癥：過敏性哮喘

公司：諾華

      Fevipiprant是諾華被列入2019年TOP15名單的第二個(gè)藥物，這是一種口服前列腺素DP2受體拮抗劑，在涉及過敏性哮喘患者的兩項(xiàng)III期試驗(yàn)中未能改善肺功能。

      Fevipiprant一直被視為諾華管線中具有重磅潛力的候選藥物。早期試驗(yàn)表明，該藥可能能夠改善過敏性哮喘的癥狀和肺功能、抑制炎癥、甚至可能有助于逆轉(zhuǎn)氣道的改變。

      盡管有希望，但與安慰劑相比，fevipiprant未能改善FEV1測定的肺功能，這兩項(xiàng)III期試驗(yàn)均涉及哮喘不受控患者。一項(xiàng)IIb期試驗(yàn)表明，該藥物是第一個(gè)降低氣道平滑肌質(zhì)量的藥物，并有可能使患者減少高劑量類固醇的使用。

      此前，阿斯利康、Actelion、安進(jìn)的DP2拮抗劑在臨床試驗(yàn)中也失敗了，諾華在早期研究中也承認(rèn)了fevipiprant的一些特質(zhì)，包括缺乏劑量反應(yīng)。Jefferies分析師認(rèn)為，該項(xiàng)目成功的幾率只有30%。

      目前，諾華仍在進(jìn)行兩項(xiàng)關(guān)于fevipiprant治療中重度哮喘惡化的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)將于明年公布，所以該項(xiàng)目還沒有結(jié)束。然而，過敏性哮喘試驗(yàn)的失敗給Gossamer Bio帶來了壓力，該公司DP2拮抗劑GB001正處于嗜酸粒細(xì)胞哮喘的IIb期試驗(yàn)中，預(yù)計(jì)明年也會有數(shù)據(jù)出爐。

      6、Opdivo

適應(yīng)癥：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

公司：百時(shí)美施貴寶

      在試圖尋找新的方法治療GBM方面，2019年最大的失望來自于免疫腫瘤學(xué)方法的失敗。

      今年9月，來自III期CheckMate-548試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，在新診斷的、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化的GBM患者中，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案相比，BMS的PD-1抑制劑Opdivo聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案未能改善無進(jìn)展生存期。

      目前，BMS還沒有放棄Opdivo治療GBM，正在繼續(xù)推進(jìn)CheckMate-548，以便觀察Opdivo聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案是否能延長總生存期。

      事實(shí)上，這是BMS在Opdivo治療GBM方面遭遇的第三次臨床挫折，并已引發(fā)了行業(yè)關(guān)于癌癥免疫療法對這種難治性腦癌治療潛力的嚴(yán)重懷疑。之前的一項(xiàng)早期試驗(yàn)CheckMate-498表明，Opdivo和放療聯(lián)合治療新診患者療效未能超過化療加放療。此外，在2017年報(bào)道的治療復(fù)發(fā)性GBM的CheckMate-143試驗(yàn)中，Opdivo療效不及羅氏Avastin。

      當(dāng)然，BMS并非唯一一家發(fā)現(xiàn)GBM是一個(gè)難以攻克難題的制藥公司。近15年來，美國FA還沒有批準(zhǔn)一種新的一線GBM療法。默沙東的Temodal在2005年獲批，是FDA批準(zhǔn)的最后一種GBM一線療法。

      7、Pexa-Vec

適應(yīng)癥：肝細(xì)胞癌

公司：Transgene、SillaJen

      利用病毒殺滅細(xì)胞的能力來治療腫瘤是一個(gè)令人信服的想法，并且已經(jīng)有一款基于該想法的產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)——安進(jìn)的Imlygic，該療法于2015年獲得美國FDA批準(zhǔn)，治療晚期黑色素瘤。不過，Imlygic并沒有取得商業(yè)上的成功，部分原因是檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為黑色素瘤的有效治療方法，但這并沒有阻止制藥公司扎堆進(jìn)入溶瘤病毒治療（OVT）類別，最近幾個(gè)月來，默沙東、強(qiáng)生、艾伯維都在這一領(lǐng)域進(jìn)行了許可或收購交易。

      即使在這種樂觀的背景下，法國生物技術(shù)公司Transgene與合作伙伴SillaJen依然做出停止溶瘤病毒療法Pexa-Vec治療肝細(xì)胞癌（HCC）的決定，是對這類方法潛在陷阱的警告。

      HCC是最常見的肝癌類型，拜耳/安進(jìn)已上市的口服多激酶抑制劑Nexavar是治療HCC的標(biāo)準(zhǔn)一線療法。在涉及600例先前未治療HCC患者的II期PHOCUS試驗(yàn)中，Transgene與SillaJen測試了在服用Nexavar之前給予Pexa-Vec治療是否能改善患者預(yù)后。不幸的是，根據(jù)一項(xiàng)臨時(shí)無效性分析，與Nexavar單藥治療相比，Pexa-Vec與Nexavar聯(lián)用并沒有增加療效，盡管數(shù)據(jù)顯示生存率有所提高。

      Pexa-Vec是一種經(jīng)過修飾的牛痘病毒，可表達(dá)免疫增強(qiáng)細(xì)胞因子GM-CSF，是Transgene OVT項(xiàng)目的先導(dǎo)候選藥物，也是SillaJen唯一一種進(jìn)入臨床開發(fā)的藥物。因此不難預(yù)見，在報(bào)告失敗的臨床數(shù)據(jù)之后，兩家公司的股票都大幅下跌。

      此次失敗對SillaJen來說影響更為深刻，公司市值已經(jīng)達(dá)到30億美元，而且主要得益于Pexa-Vec的潛力。除了Pexa-Vec，Transgene還有另一個(gè)OVT候選療法TG6002，用于不可切除肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，該療法已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)，另一項(xiàng)試驗(yàn)將在年底前開始。

      SillaJen似乎決心繼續(xù)推進(jìn)Pexa-Vec，其認(rèn)為試驗(yàn)失敗的原因是接受補(bǔ)救治療的患者比例失衡，使結(jié)果偏向于對照組。然而，Transgene上個(gè)月表示，公司還決定放棄評估Pexa-Vec聯(lián)合Opdivo一線治療HCC的另一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)。

      8、Praliciguat

適應(yīng)癥：射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭

公司：Cyclerion

      Cyclerion Therapeutics剛從Ironwood Pharma剝離出來幾個(gè)月，就被迫放棄了先導(dǎo)藥物——可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑praliciguat的一個(gè)關(guān)鍵適應(yīng)癥，并被迫裁員五分之一以上。

      今年10月，這家公司表示，praliciguat在治療HFpEF和糖尿病腎病的兩項(xiàng)II期研究中缺乏療效。目前，該公司已停止了HFpEF適應(yīng)癥的開發(fā)，但在觀察到一些可以改善腎 臟疾病生物標(biāo)志物的跡象后，暫時(shí)繼續(xù)推進(jìn)糖尿病腎病適應(yīng)癥的開發(fā)，盡管數(shù)據(jù)并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      在一項(xiàng)安慰劑對照心力衰竭試驗(yàn)中，praliciguat未能改善HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)能力。Praliciguat的臨床失敗令人失望，該藥也是被列入2019年TOP15名單的第二種治療HFpEF的候選藥物，進(jìn)一步打破了2019年出現(xiàn)突破性療法的希望。

      然而，在這方面仍有一些希望。今年11月，默沙東和拜耳在治療HFrEF的III期VICTORA試驗(yàn)中報(bào)告了其sGC刺激劑vericiguat的陽性結(jié)果，盡管在中期SOCRATES研究的結(jié)果喜憂參半。

       此外，默沙東和拜耳也有一項(xiàng)治療HFpEF的II期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，據(jù)說將于2019年底完成，因此至少目前sGC刺激劑類別在治療HFpEF方面的希望還不算是完全落空。