《2016年兒童用藥安全調(diào)查報告白皮書》中指出，我國兒童患病數(shù)量占患病人數(shù)的19.3%，但是在臨床常用的3500多種藥品中，兒童用藥僅有60多種，專業(yè)的兒童用藥制造商僅10余家。

       兒童藥開發(fā)遲滯，是全球性問題！無論是從技術的角度，臨床推進的困難程度，還是政策扶持的力度，都很難迅速提升兒童藥的開發(fā)熱情！我國尤為如此！但隨著國民整體知識水平的提升，以及二孩政策的全面放開，兒童藥短缺問題，亟待解決！可廣闊的市場就在面前，兒童藥的發(fā)展之路卻似乎依舊坎坷難行。

       01

       ADME決定兒童藥的特殊性

       兒童，非成人縮小版，有其獨特的生理特點。因此，不同年齡，對藥物的ADME狀態(tài)不同，故而不能僅僅單按體質(zhì)量、年齡或體表面積（BSA）來換算用藥劑量。

       圖1：不同年齡體表面積分布百分比例

       吸收

       胃腸道酸度的影響、排空速率、藥物吸收部位表面積、針對可通過主動轉(zhuǎn)運方式通過胃腸道黏膜的胃腸道內(nèi)酶系統(tǒng)、胃腸道的透過性、以及膽道功能等，都是兒童因發(fā)育而導致影響藥物吸收的因素，呈動態(tài)。類似地，皮膚、肌肉及脂肪、甚至包括水含量及血管形成程度等也可影響通過肌肉內(nèi)、皮下、或表皮等途徑給藥的藥物的吸收情況。不同年齡段胃腸道吸收的變化，見下圖。

       圖2：不同年齡段胃腸道吸收的變化

       分布

       體內(nèi)組分比例的變化，如身體總含水量及脂肪組織總量的變化等都會影響藥物的分布，且由于兒童發(fā)育呈顯著的動態(tài)特點，血漿蛋白結(jié)合率、組織結(jié)合率等同樣顯著影響藥物的分布。不同年齡段身體組成變化，見下圖。

       圖3：不同年齡段身體組成變化

       代謝

       兒童發(fā)育，導致代謝能力的改變可影響藥物的吸收和清除，但取決于腸道代謝過程和肝 臟代謝過程參與到藥物代謝中的程度。藥物在兒童體內(nèi)通過氧化、還原、水解及共軛化等代謝途徑可形成與在成年人體內(nèi)相同的代謝物，但是代謝物形成的速率可能有差異，從而給藥物的代謝研究帶來障礙。

       排泄

       主要涉及腎 臟、膽道和肺。如果腎 臟排泄是藥物清除的主要途徑，那么年齡將可能影響藥物的全身暴露水平；同時，膽道和肺等其他排泄途徑的成熟程度同樣需要進行判定。

       02

       制劑新技術，迫在眉睫！

       世界衛(wèi)生組織兒童基本藥示范目錄中指出適合兒童的藥物劑型包括咀嚼片、泡騰片、顆粒劑、糖漿劑、貼劑和栓劑等；但兒童藥劑型開發(fā)策略主要為提高依從性！美國發(fā)布的2019年BPCA優(yōu)先清單列出數(shù)個值得進一步研究的兒童藥相關技術，其中包括：味覺掩蓋技術、不需要水的口服可溶解劑型、熱穩(wěn)定和光穩(wěn)定的劑型、輔料的安全性，以及改善靜脈注射制劑水溶性的新技術。如Flashtab技術、Microcaps技術。

       Flashtab技術

       Flashtab片劑由微涂層顆粒組成，在不到30s的時間內(nèi)于口腔中分散，從而使活性成分快速安全地釋放到體內(nèi)；雙層Flashtab的片劑技術更可以組合不相容的藥物；因為無需水或咀嚼，方便患者在任何地方舒適地使用。Flashtab技術有助改善患者的用藥依從性，特別是有吞咽困難的患者。涉及上市品種包括：Allegra、mirtazapine、fexofenadine、Solupred等。

       Microcaps技術

       采用多種精確的涂層技術，均勻地包裹藥物顆粒，可用于掩蓋藥物味道，創(chuàng)建釋放曲線，或分隔不相容的成分。吉利德的Viread?正是利用該技術開發(fā)的產(chǎn)品，其2014~2017年的全球銷售額年均＞10億美元。

       03

       政策~大力扶持兒童藥的開發(fā)

       中國

       2011年6月，國務院常務會議通過《中國兒童發(fā)展綱要（2011~2020年）》，是國務院第一次提出通過制訂法律法規(guī)的方法，促進兒童用藥上市的建議。

       2014年5月，衛(wèi)計委、發(fā)改委、工信部、人社部、食藥監(jiān)局、中醫(yī)藥局印發(fā)《關于保障兒童用藥的若干意見》，是我國關于兒童用藥的首個綜合性指導文件。

       2014年7月，食藥監(jiān)總局發(fā)布《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》，該指導原則對兒科人群進行藥代動力學研究的總體考慮、試驗設計和方法學、倫理學考慮給出了指導意見。

       2015年6月，國家衛(wèi)計委辦公廳印發(fā)《關于成立國家衛(wèi)生計生委兒童用藥專家委員會的通知》，組建由兒科醫(yī)學、藥學等領域?qū)＜医M成的兒童用藥專家委員會。

       2016年3月，國家食藥監(jiān)總局組織制定了《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》，提出了從成人數(shù)據(jù)向兒科人群數(shù)據(jù)外推的原則和要求。

       2017年10月，《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，完善落實藥品實驗數(shù)據(jù)保護制度，包括兒童專用藥，給予一定數(shù)據(jù)保護期。

       美國

       1994年，F(xiàn)DA推出《兒科標簽法》，要求制藥企業(yè)自愿對已上市處方藥中兒童用藥以NDA補充申請形式提供充分的支持信息，但是該規(guī)定對推動制藥企業(yè)進行附加的兒童藥品臨床試驗幫助不大。

       1997年，美國國會通過了《FDA現(xiàn)代化法》，規(guī)定：如果制藥企業(yè)對FDA書面要求函所列某一活性成分在規(guī)定時間內(nèi)完成兒童臨床試驗，該條款將延長專利保護以給予該制藥公司額外6個月的市場專賣權。PS：該法案于2002年1月1日失效。

       1998年，F(xiàn)DA《兒童最終規(guī)則》（即后來的PREA），要求在“新藥申請評審程序”中增加兒科藥品臨床試驗，這些品種也會給予專利延長期。

       2002年，《最佳兒童醫(yī)藥品法案》（BPCA），對505A作了重要修改，同時FDA有權要求獲得兒科專賣權的藥品必須在獲得專賣權1年內(nèi)提交該產(chǎn)品的所有不良事件報告并向兒科咨詢委員會（PAC）公開提交安全性評價報告。PS：2007年10月到期失效。

       2007年，《食品藥品監(jiān)督管理局2007修正法案》頒布，對BPCA和PREA進行補充并重新授權至2012年10月。重點由之前關注專利期外藥品的兒科信息轉(zhuǎn)移至有治療缺陷和特殊兒童需求的兒科治療領域，在2009年公布的NIH“優(yōu)先目錄”中共涉及34個治療領域的79個藥品。截止2012年1月共有186個藥物獲得兒科獨占權，同時進行BPCA和PREA而獲得兒科獨占權的有39個。

       04

       三批“鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單”~看國內(nèi)開發(fā)現(xiàn)狀

       當前共發(fā)布三批《清單》，其目的是：希望企業(yè)可以合理調(diào)整生產(chǎn)布局，避免研發(fā)盲目性；希望醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務人員，可以部分改善臨床用藥不足的現(xiàn)狀，進一步提升兒童合理用藥水平；希望提升不同年齡階段的兒童用藥依從性或順應性，大大減少用藥風險，促進臨床用藥安全。

       《首批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》

       2016年6月，國家衛(wèi)生計生委、工業(yè)和信息化部、食品藥品監(jiān)管總局組織專家制定了《首批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》，＞30個品規(guī)，如下。

       清單涉及品種包括：苯海索、苯妥英鈉、地 高 辛、地 西 泮、呋塞米、氟哌 啶醇、卡托普利、**、氯 硝 西 泮、咪 達 唑 侖、尼莫地平、普萘洛爾、腎上腺素、碳酸氫鈉、水合氯醛、二氮嗪、長春堿、苯丙氨酸**、巰嘌呤、華法林、熊去氧膽酸、左乙拉西坦、異煙肼、柳氮磺吡啶、利福平、重組人甲狀旁腺激素、胰高血糖素、多粘菌素E、胰島素樣生長因子-1、雙氫睪酮、促皮質(zhì)素（ACTH）。

       《第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品建議清單》

       2017年5月，國家衛(wèi)生計生委、工業(yè)和信息化部、食品藥品監(jiān)管總局提出《第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品建議清單》，近40個品規(guī)，如下。

       清單涉及品種包括：胍法辛、環(huán)磷酰胺、埃索美拉唑、萬古霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鹽酸****、波生坦、多佐胺+噻嗎洛爾、**、甲基芐肼、抗D免疫球蛋白、氨己烯酸、艾司洛爾、氯氮平、美司鈉、奧美拉唑、美沙拉嗪、去氨加壓素、硫唑嘌呤、阿托品、紅霉素、巴氯芬、氨氯地平、骨化三醇、羥基脲、磺胺甲惡唑+甲氧芐啶、氟氫可的松、吸入一氧化氮、布洛芬賴氨酸鹽、依庫珠單抗、制霉菌素、阿替卡因、生物素、維拉苷酶α、睪內(nèi)酯、褪黑素、二巰基丁二鈉、活性炭。

       《第三批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》

       最新一批于2019年7月22日發(fā)布，即《第三批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》，近40個品規(guī)，如下。

       清單涉及品種包括：地 西 泮、利多卡因、螺內(nèi)酯、西地那非、依那普利、索他洛爾、雙嘧達莫、蛋白C、氯吡格雷、XIII因子、四氫生物蝶呤、西多福韋、無水甜菜堿、他克莫司、阿那白滯素、噻嗎洛爾、乙琥胺、舒噻嗪、鹽酸右美托咪定、阿司匹林、后葉加壓素、Ataluren、睪酮、伏立康唑、磺胺甲惡唑+甲氧芐啶、嗎替麥考酚酯、西羅莫司、鹽酸曲恩汀、吡斯的明、纈沙坦、奎尼丁、苯丁酸鈉、甲硝唑、胺碘酮、苯 乙 酸鈉+苯甲酸鈉、曲普瑞林、奈拉濱。

       05

       小結(jié)&小感

       生理特點的特殊性，給兒童藥的開發(fā)設計提高了難度；國內(nèi)制劑水平跟不上，進一步降低了開發(fā)的熱情；且再加上本文并未提及到但卻又十分頭大的臨床問題，綜合在一起導致兒童藥開發(fā)的熱情相對較低。但從國內(nèi)外政策來看，在鼓勵兒童藥開發(fā)這一塊，還是相對不遺余力的！國內(nèi)三批建議清單，雖不能快速改變當前的困境，但一些企業(yè)已經(jīng)在集合力量開始攻堅。隨著國內(nèi)仿制藥、創(chuàng)新藥等大方向競爭的不斷升級，兒童藥的這片廣闊市場，早晚會成為必爭之地！

       參考：

       1. http://www.nhc.gov.cn/

       2. http://samr.cfda.gov.cn/

       3. https://www.fda.gov/

       4. Global Harmonization of Pediatric Drug Development: Critical for Progress for Developing Safe and Effective Therapeutic Agents for Children. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2019.01.006

       5. The Challenges of Pediatric Drug Development. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2019.01.007

       6. Global Pediatric Drug Development. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2019.02.001

       7. 兒童藥代動力學基本要點.CDE

       8. 國外兒童藥物審評審批管理現(xiàn)狀及特點分析.中國藥學雜志.

       9. 兒童藥物的劑型設計.藥學進展

       10. 兒童藥物的開發(fā)策略.藥學進展