近日，艾伯維（AbbVie）宣布，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準(zhǔn)修美樂(lè)®（阿達(dá)木單抗注射液）用于治療多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）。這是修美樂(lè)®在華獲批的第四個(gè)適應(yīng)癥，也標(biāo)志著修美樂(lè)®在中國(guó)繼風(fēng)濕免疫、皮膚之后又進(jìn)入了一全新的治療領(lǐng)域 -- 兒科領(lǐng)域。

       修美樂(lè)®是目前中國(guó)首個(gè)獲批可以用于治療多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的全人源（TNFi）單克隆抗體。

       2008年，修美樂(lè)®在美國(guó)獲批用于4歲及以上pJIA患者的治療；2014年，該適應(yīng)癥的年齡范圍獲批擴(kuò)大至2歲及以上pJIA患者，并授予其治療2-17歲pJIA的孤兒藥地位（Orphan Drug Designation）。在歐盟，修美樂(lè)®于2008年獲批用于13歲-17歲pJIA患者的治療，于2011年獲批其用于pJIA適應(yīng)癥的年齡范圍擴(kuò)大至4-17歲，并于2013年批準(zhǔn)其pJIA適應(yīng)癥的年齡范圍進(jìn)一步擴(kuò)大至2-17歲。

       修美樂(lè)®用于治療多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵臨床研究

       阿達(dá)木單抗聯(lián)合或不聯(lián)合甲氨蝶呤治療幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：

       這是一項(xiàng)16周開放標(biāo)簽導(dǎo)入期、32周雙盲停藥期和開放標(biāo)簽擴(kuò)展期的隨機(jī)、雙盲、分層、安慰劑對(duì)照、多中心、給藥-撤藥研究。

       先前曾接受非甾體類抗炎藥治療的活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的4至17歲幼年患者根據(jù)甲氨蝶呤的使用情況進(jìn)行分層，按體表面積24mg/m2給予阿達(dá)木單抗（最大劑量為40 mg），每隔一周皮下注射，持續(xù)16周。在第16周，我們將達(dá)到美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)兒科標(biāo)準(zhǔn)（ACR Pedi 30）30%緩解的患者，每隔一周以雙盲方式接受阿達(dá)木單抗或安慰劑，最多至32周。

       74%未接受甲氨蝶呤治療的患者（86例中的64例）和94%接受甲氨蝶呤治療的患者（85例中的80例）在16周時(shí)達(dá)到ACR- Pedi 30緩解標(biāo)準(zhǔn)，符合接受雙盲治療的條件。在未接受甲氨蝶呤治療的患者中，43%接受阿達(dá)木單抗治療的患者和71%接受安慰劑治療的患者出現(xiàn)疾病發(fā)作（主要結(jié)果）（P=0.03）。在接受甲氨蝶呤治療的患者中，37%接受阿達(dá)木單抗治療的患者和65%接受安慰劑治療的患者出現(xiàn)疾病發(fā)作（P=0.02）。48周時(shí)，對(duì)于接受甲氨蝶呤治療的患者，接受阿達(dá)木單抗達(dá)到ACR-Pedi 30、50、70或90緩解的百分比明顯高于接受安慰劑治療的患者；對(duì)于未接受甲氨蝶呤治療的患者，接受阿達(dá)木單抗治療的患者與接受安慰劑治療的患者之間的差異不顯著。治療104周后，緩解率保持不變。研究期間，沒(méi)有關(guān)于死亡、惡性腫瘤、機(jī)會(huì)性感染、結(jié)核病、脫髓鞘疾病或狼瘡樣綜合征的報(bào)告。

       阿達(dá)木單抗治療2-4歲兒童多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)：

       本研究的目的是評(píng)估阿達(dá)木單抗治療2-4歲或4歲以上體重<15kg的中重度活動(dòng)性多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）的安全性，還對(duì)阿達(dá)木單抗的臨床療效和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。這是一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、開放標(biāo)簽、3b期研究，32例活動(dòng)性JIA患者入組。這些患者采用阿達(dá)木單抗24 mg/m2（最大劑量＝20mg/劑）每隔一周一次，持續(xù)達(dá)120周，聯(lián)合或不聯(lián)合甲氨蝶呤。針對(duì)已完成的訪視總結(jié)不良事件（AE）。療效終點(diǎn)包括美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)兒科標(biāo)準(zhǔn)（PedACR）30/50/70/90緩解和JIA核心變量。在一個(gè)患者子集中測(cè)定了阿達(dá)木單抗血清谷濃度。在這些患者中，88%是女性?；€平均年齡、體重和JIA持續(xù)時(shí)間分別為3歲、13kg和12個(gè)月；39%的患者C反應(yīng)蛋白升高。AE發(fā)生率包括任何AE（29/32，91%）、嚴(yán)重AE（5/32，16%）、感染性AE（25/32，78%）和嚴(yán)重感染（3/32，9%）。無(wú)死亡、惡性腫瘤，或機(jī)會(huì)性感染的報(bào)告。生長(zhǎng)未受到不利影響。96周時(shí)，92%的患者達(dá)到了PedACR30，77%達(dá)到了PedACR70。觀察到JIA核心變量改善。第12周和第24周的平均穩(wěn)態(tài)血清阿達(dá)木單抗谷濃度為7-8μg /mL。2~4歲或>=4歲體重<15kg的JIA患者對(duì)阿達(dá)木單抗耐受良好。阿達(dá)木單抗的療效和藥代動(dòng)力學(xué)與年齡較大的JIA患者相似。

       總結(jié)而言：

       在這個(gè)非常年輕的人群中，阿達(dá)木單抗聯(lián)合或不聯(lián)合氨甲喋呤治療安全、耐受性良好，其結(jié)果與用阿達(dá)木單抗治療的年齡較大的JIA患者相似。

       阿達(dá)木單抗治療96周后，核心JIA疾病活性參數(shù)持續(xù)改善，療效顯著。

       這些新的數(shù)據(jù)代表了在這個(gè)非常年輕的JIA人群（醫(yī)療需求巨大且未得到滿足）關(guān)于阿達(dá)木單抗治療的首個(gè)系統(tǒng)臨床研究結(jié)果。

       阿達(dá)木單抗在日本幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎兒科患者中的療效、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性：

       本研究旨在評(píng)價(jià)阿達(dá)木單抗治療日本多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）的療效、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。這項(xiàng)單組、開放標(biāo)簽、多中心的阿達(dá)木單抗研究納入了4-17歲的患者。體重<30kg的患者每隔一周（eow）劑量為20mg，體重>=30kg的患者劑量為40mg eow。允許合并使用甲氨蝶呤（MTX）（每周<=10 mg/m2）。主要療效結(jié)果是第16周時(shí)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)兒科標(biāo)準(zhǔn)30緩解（ACR Pedi 30）患者的百分比。分析JIA核心變量、血清阿達(dá)木單抗?jié)舛群涂拱⑦_(dá)木單抗抗體（AAA）。對(duì)患者的不良事件（AE）進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。共25例患者入組（20例在基線時(shí)聯(lián)合MTX用藥，5例未聯(lián)合MTX用藥）：24例完成16周治療，22例完成60周治療。第16周時(shí)，90%聯(lián)合MTX的患者和100%未聯(lián)合MTX的患者達(dá)到ACR Pedi 30；第60周時(shí)，分別有94%和80%的患者的緩解率保持不變。隨著時(shí)間的推移，每個(gè)JIA核心變量都有所改善。6名患者的AAA呈陽(yáng)性（8周、16周和60周各2名），其中一些是暫時(shí)性的。所有這6例AAA陽(yáng)性患者在第16周時(shí)均達(dá)到ACR-Pedi 30，4例患者在第60周時(shí)仍保持ACR-pedi 30。6例（均聯(lián)合MTX）患者出現(xiàn)9例嚴(yán)重AE（JIA、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肺炎、乙型肝炎病毒感染、咽炎、脫水、咽痛、肺炎）。阿達(dá)木單抗治療日本多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的安全性數(shù)據(jù)與西方研究中相似，未觀察到新的不良事件信號(hào)，在長(zhǎng)達(dá)60周的時(shí)間內(nèi)，阿達(dá)木單抗對(duì)減少疾病活動(dòng)是安全有效的。

       阿達(dá)木單抗在多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎病程中的安全性和有效性：STRIVE 注冊(cè) 7年中期結(jié)果

       本研究的目的是評(píng)估STRIVE 注冊(cè)（NCT00783510）中阿達(dá)木單抗（ADA）在多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pcJIA）中的安全性和有效性。

       在接受甲氨蝶呤（MTX）單獨(dú)治療或ADA聯(lián)合/不聯(lián)合MTX（ADA±MTX）治療的基礎(chǔ)上，STRIVE將入組的pcJIA患者分成兩組。注冊(cè)組對(duì)每100患者年（PY）觀察時(shí)間的不良事件（AE）進(jìn)行分析。在開始使用MTX或ADA±MTX（定義為新使用者）后4周內(nèi)進(jìn)入注冊(cè)的患者，通過(guò)基于C反應(yīng)蛋白的27-關(guān)節(jié)幼年關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)性評(píng)分（JADAS27CRP）評(píng)估疾病活動(dòng)度的變化。

       在7年截止日期（2016年6月1日），有838名患者的數(shù)據(jù)可用（MTX組，N=301；ADA±MTX組，N=537）。MTX組最常見(jiàn)的AE為惡心（10.3%）、鼻竇炎（4.7%）、嘔吐（4.3%），ADA±MTX組最常見(jiàn)的AE為關(guān)節(jié)炎（3.9%）、上呼吸道感染（3.5%）、鼻竇炎、扁桃體炎和注射部位疼痛（各3.0%）。MTX組嚴(yán)重感染率為1.5例事件/100PY，ADA±MTX組為2.0例事件/100PY。接受ADA聯(lián)合與未聯(lián)合MTX治療患者的AE發(fā)生率和嚴(yán)重AE發(fā)生率相似。未報(bào)告死亡、活動(dòng)性結(jié)核事件或腫瘤。與STRIVE第一年的MTX組的新使用者相比，ADA±MTX組中新使用者的平均JADAS27CRP呈現(xiàn)出較低的趨勢(shì)。

       STRIVE注冊(cè)的7年中期結(jié)果支持大多數(shù)兒童對(duì)ADA±MTX耐受良好。注冊(cè)的中位（四分位間距）ADA暴露為2.47（1.0-3.6）年，其中有42%的患者在7年截止日期繼續(xù)接受ADA治療。

       在中國(guó)，修美樂(lè)®于2010年上市，目前已獲批四個(gè)適應(yīng)癥：2010年獲批類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥，2013年獲批強(qiáng)直性脊柱炎適應(yīng)癥，2017年獲批中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥，2019年獲批多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥。2018年，NMPA批準(zhǔn)修美樂(lè)®將成人銀屑病適用人群變更為“需要進(jìn)行系統(tǒng)治療的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者”，由臨床二線系統(tǒng)治療用藥變更為臨床一線系統(tǒng)治療用藥。同時(shí)，NMPA亦批準(zhǔn)修美樂(lè)®在中國(guó)說(shuō)明書中增加銀屑甲臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果。

       目前，修美樂(lè)®已被列入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，可覆蓋的適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和中重度斑塊狀銀屑病。未來(lái)，修美樂(lè)®（阿達(dá)木單抗注射液）預(yù)計(jì)將會(huì)繼續(xù)拓展新的適應(yīng)癥。修美樂(lè)®治療非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎的適應(yīng)癥已被納入我國(guó)第二批臨床急需境外新藥名單。

       作為兒童用藥且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，此次修美樂(lè)®pJIA適應(yīng)癥的申請(qǐng)獲得了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）減免中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)及優(yōu)先審評(píng)審批資格。

       參考來(lái)源：

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       [4] Lovell DJ, et al. N Engl J Med. 2008 Aug 21;359(8):810-20.

       [5] Kingsbury DJ, et al. Clin Rheumatol. 2014;33(10):1433-41.

       [6] Imagawa T, et al. Clin Rheumatol. 2012 Dec;31(12):1713-213

       [7] Brunner HI , et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019 Aug 17. doi: 10.1002/acr.24044

       [8] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心納入優(yōu)先審評(píng)品種名單，來(lái)源于http://www.cde.org.cn/news.do®method=changePage&pageName=service&frameStr=21

       [9] 該適應(yīng)癥正在中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行注冊(cè)，但目前尚未獲得上市許可。