衛(wèi)材株式會社29日宣布，針對其內部發(fā)現和開發(fā)的食欲素受體拮抗劑DAYVIGOTM（lemborexant），美國食品和藥物管理局（FDA）批準了新藥申請。DAYVIGO獲批用于治療失眠癥，該癥狀具體表現為成人入睡和/或睡眠維持困難[1]。在美國，將按照美國緝毒局（DEA）的計劃，在市場上以5mg和10mg片劑銷售DAYVIGO，預計將在90天內上市。

       Lemborexant在治療失眠癥（其特征是入睡和/或睡眠維持困難）中的作用機制通過食欲素受體的拮抗作用來實現。食欲素神經肽信號系統(tǒng)在覺醒中起作用。阻斷促進覺醒的神經肽食欲素A和食欲素B與食欲素受體OX1R和OX2R的結合抑制覺醒驅動。Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結合，作為競爭性拮抗劑，對OX2R*具有較強的抑制作用。

       本次批準的依據是一項臨床開發(fā)計劃的結果，該計劃包括兩項關鍵的III期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1），這兩項研究對總共約2,000名成年失眠癥患者分別進行為期一個月的DAYVIGO和比較劑以及為期六個月的DAYVIGO和安慰劑的評估?；谶@些研究結果，無論是主觀評價還是客觀評價，DAYVIGO在入睡和睡眠維持方面均比安慰劑表現出統(tǒng)計學顯著優(yōu)勢。

       在SUNRISE 2和SUNRISE 1中，DAYVIGO與停藥后的反彈性失眠癥無關，且無證據表明DAYVIGO在兩種劑量下停藥后出現停藥作用。此外，開發(fā)計劃包括多項安全性研究，評價其對姿勢穩(wěn)定性、認知、駕駛表現和呼吸安全的影響。

       SUNRISE 2是一項長期（6個月）、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，研究受試者為18歲或以上符合失眠障礙DSM-5**標準的成年患者。在研究中，將患者隨機分為安慰劑組（n=325）、DAYVIGO 5mg組（n=323）或DAYVIGO 10mg組（n=323），每晚用藥一次。主要療效終點是患者報告的（主觀）入睡潛伏期（sSOL）從基線到治療結束的平均變化，其中，“sSOL”定義為從受試者嘗試入睡到真實入睡的估計分鐘數。預先指定的次要療效終點包括在六個月時間內，患者報告的睡眠效率（sSE；定義為在床上睡覺所占的時間比例），以及主觀的入睡和睡眠維持（sWASO；定義為從持續(xù)入睡到開燈的覺醒分鐘數）從基線到治療結束的平均變化。使用睡眠日記，測量主要療效終點和預先指定的次要療效終點。在SUNRISE 2中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標sSOL方面顯示出與安慰劑相當的統(tǒng)計學顯著優(yōu)勢。另外，DAYVIGO 5mg和10mg在sSE和sWASO方面也顯示出統(tǒng)計學顯著優(yōu)勢[1]。

       SUNRISE 1是一項短期（一個月）、隨機、雙盲、安慰劑和主動對照、多中心、平行組臨床試驗，研究受試者為年滿55歲的成年女性受試者和年滿65歲的男性受試者，且受試者符合失眠障礙DSM-5標準。將患者隨機分為安慰劑組（n=208）、DAYVIGO組（n=266）或10mg組（n=269）或主動比較劑組（n=263），每晚用藥一次。主要療效終點是持續(xù)睡眠潛伏期（LPS；定義為從關燈到首個連續(xù)10分鐘不醒的分鐘數）從基線到治療結束（第29/30天）的平均變化，通過夜間多導睡眠描記術（PSG）監(jiān)測進行測量。在SUNRISE 1中，預先指定的次要療效終點是通過PSG測量的睡眠效率（SE）和入睡后的覺醒（WASO）從基線到治療結束（第29/30天）的平均變化。在SUNRISE 1中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標LPS方面顯示出與安慰劑相當的統(tǒng)計學顯著優(yōu)勢。在SE和WASO方面，相比于安慰劑，DAYVIGO 5mg和10mg顯示出統(tǒng)計學顯著改善[1]。在SUNRISE 2（前30天）和SUNRISE 1中，最常見的不良反應（在接受DAYVIGO治療的5%或更多患者中報告，至少是安慰劑組的兩倍）是嗜睡（DAYVIGO 10mg，10%；DAYVIGO 5mg，7%；安慰劑，1%）。除這些關鍵試驗外，衛(wèi)材還進行了一系列旨在進一步評價DAYVIGO安全性的研究，其中包括一項評估DAYVIGO對姿勢穩(wěn)定性和認知能力的影響的研究，以及一項第二天早上駕駛的研究。

       午夜安全性（研究108）：在一項隨機、安慰劑和主動對照試驗中，對年齡>=55歲的健康女性受試者或年齡>=65歲的男性受試者進行DAYVIGO對午夜安全性的影響評價。在預定的覺醒（在開始八小時臥床時間之后的四小時）之后評估姿勢穩(wěn)定性、對聲音刺激的覺醒能力、注意力和記憶力。相比于安慰劑，夜間服用DAYVIGO 5和10mg會在4小時內導致平衡受損（通過身體搖擺面積進行測量）。在聲音刺激的覺醒能力方面，DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑之間無顯著差異。相比于安慰劑，DAYVIGO與注意力和記憶力的劑量依賴性惡化有關[1]。

       對第二天姿勢穩(wěn)定性、注意力和記憶的影響（SUNRISE 1和研究108）：在兩項隨機、安慰劑和主動對照試驗中，基于年滿55歲的健康受試者和失眠癥患者，評價了DAYVIGO對第二天姿勢穩(wěn)定性、注意力和記憶的影響。DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑在第二天姿勢穩(wěn)定性或記憶方面無顯著差異。[1]

       對駕駛的影響（研究106）：一項隨機、雙盲、安慰劑和主動對照的四周期交叉研究，24名健康老年受試者（>=65歲，年齡中值67歲）和24名成年受試者（年齡中值49歲）服藥之后大約9小時，評估夜間服用DAYVIGO對第二天早晨駕駛表現的影響。雖然5和10mg劑量的DAYVIGO對成年或老年受試者第二天早晨的駕駛表現未造成統(tǒng)計學上的顯著損害（與安慰劑相比），但服用10mg DAYVIGO的一些受試者的駕駛能力受到損害。

       DAYVIGO臨床研究的主要研究者，國家睡眠基金會的前主席Russell Rosenberg，PhD，D.ABSM表示：“失眠障礙是一種慢性疾病，會對健康和幸福產生各種潛在的負面影響和長期后果”[2]，“臨床試驗提供的證據表明，DAYVIGO可以提高患者入睡和維持睡眠的能力。”

       衛(wèi)材神經病學業(yè)務組首席臨床官Lynn Kramer，MD表示：“我們認為DAYVIGO的批準特別令人興奮，因為它是第一款經美國食品和藥物管理局批準的入睡和睡眠維持藥物，且一項關鍵臨床研究報告了該藥物的12個月安全性數據以及6個月入睡和睡眠維持功效數據。我們期待著為數百萬失眠癥患者提供這種全新的治療選擇。”

       衛(wèi)材已經提交新的藥物申請，請求批準該藥物用于日本（2019年03月）和加拿大（2019年08月）的失眠癥治療。

       失眠的特征是盡管有充足的睡眠機會，但依然難以入睡、維持睡眠狀態(tài)或者兩種情況均存在，這可能影響白天的狀態(tài)，例如，疲勞、注意力難以集中和易怒[2，9]。失眠癥是最常見的睡眠-覺醒障礙之一，發(fā)病率很高。全球約有30%的成年人有失眠癥狀[7，8]，其中許多人持續(xù)數月至數年。因此，失眠癥會導致各種社會損失，例如，長期缺席和生產力下降。

       憑借DAYVIGO和專注于食欲素生物學的研發(fā)努力，衛(wèi)材渴望改善睡眠障礙患者的生活。

       *Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結合，并作為競爭性拮抗劑（IC50值分別為6.1nM和2.6nM）。激活后，OX1R的作用是抑制REM睡眠，OX2R的作用是抑制非REM睡眠和REM睡眠。Lemborexant通過阻止OX1R和OX2R的激活，實現睡眠。

       **DSM-5：**疾病診斷和統(tǒng)計手冊，第五版（美國**病學協(xié)會）

       1.關于Lemborexant

       Lemborexant是衛(wèi)材內部發(fā)現和開發(fā)的小分子，可與食欲素受體OX1R和OX2R結合，并作為競爭性拮抗劑（IC50值分別為6.1nM和2.6nM）。Lemborexant治療失眠癥的作用機制通過食欲素受體的拮抗作用來實現。食欲素神經肽信號系統(tǒng)在覺醒中起作用。據認為，阻斷促進覺醒的神經肽食欲素A和食欲素B與受體OX1R和OX2R的結合抑制覺醒驅動。

       作為臨床研究的結果，lemborexant的作用不僅適用于原發(fā)性失眠，而且適用于與抑郁癥等疾病相關的失眠（SUNRISE-1和SUNRISE-2）。

       除失眠適用癥外，還對患有輕度至中度阿爾茨海默氏癡呆癥相關的ISWRD患者進行l(wèi)emborexant的II期臨床研究。

       2.關于睡眠-覺醒障礙和失眠癥

       睡眠-覺醒障礙包括失眠癥、ISWRD、嗜睡和呼吸相關睡眠障礙等疾病類別。在睡眠-覺醒障礙中，失眠癥是全球約30%成年人經歷的最常見的持續(xù)性失眠癥狀[7，8]。失眠障礙具體表現為盡管有充足的睡眠機會，但依然難以入睡、維持睡眠狀態(tài)或者兩種情況均存在，這可能影響白天的狀態(tài)，例如，疲勞、注意力難以集中和易怒[2，9]。

       良好的睡眠質量對于身體健康（包括大腦健康）至關重要[11]，且研究表明，最佳睡眠時間為7-8小時[12]。睡眠不良會導致多種健康后果，包括高血壓、意外傷害、糖尿病、肥胖癥、抑郁癥、心臟病發(fā)作、中風、癡呆癥以及對情緒和行為的不利影響[2，10]。

       女性失眠的可能性是男性的1.4倍[13]。老年人失眠的患病率也很高；衰老通常伴隨著睡眠模式的改變，包括睡眠中斷、頻繁醒來和早醒，這可能導致睡眠時間減少[14] 。

       3.SUNRISE 2（研究303）[4]

       SUNRISE 2是一項為期12個月的多中心、全球性（日本、北美、南美、歐洲、亞洲和大洋洲）隨機、安慰劑對照、雙盲、平行組III期研究，研究受試者為949名患有失眠障礙的男性或女性成年參與者（18-88歲）。SUNRISE 2包括最多35天的預隨機化階段（包括為期兩周的安慰劑導入期）和隨機化階段，隨機化階段包括為期6個月的安慰劑對照治療期、為期6個月的僅積極治療期和研究結束訪視之前為期兩周的無治療期。在研究的前六個月，患者每晚在家打算睡覺前，口服5mg、10mg lemborexant或相應的安慰劑。在第一個六個月期間接受安慰劑的患者在第二個六個月期間服用5mg或10mg lemborexant。在第一階段接受積極治療的患者繼續(xù)他們最初隨機接受的治療。

       主要結果指標是經過6個月安慰劑對照治療之后主觀入睡潛伏期與基線相比的平均變化。關鍵的次要結果指標包括經過6個月安慰劑對照治療之后的主觀睡眠效率和主觀入睡后覺醒與基線相比的平均變化。

       研究結果表明，lemborexant組的主要療效終點和所有次要療效終點均已達到，并且證實，在六個月的治療期內，相比于安慰劑組，lemborexant組在入睡和睡眠維持方面實現統(tǒng)計學顯著改善。lemborexant組中常見的AE包括嗜睡、鼻咽炎、頭痛和流行性感冒。

       4.SUNRISE 1（研究304）[3]

       SUNRISE 1是關于lemborexant療效和安全性的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、主動比較劑、平行組的III期研究，研究受試者為1,006名年滿55歲的失眠障礙患者（45%的患者年滿65歲），研究地點為北美和歐洲。SUNRISE 1包括最多35天的預隨機化階段（包括為期兩周的安慰劑導入期）和隨機化階段（包括為期30天的治療期和研究結束隨訪之前為期兩周的無治療期）。在本研究中，患者服用安慰劑或三種治療方案之一（lemborexant 5mg、lemborexant 10mg、**ER 6.25mg）。

       SUNRISE 1的主要目的是使用多導睡眠描記術證明5mg或10mg劑量的lemborexant在客觀入睡方面優(yōu)于安慰劑，通過治療之后一個月的最后兩個晚上持續(xù)睡眠的潛伏期進行衡量。關鍵次要終點包括治療一個月后，lemborexant兩個劑量相比于安慰劑的睡眠效率，lemborexant兩個劑量相比于安慰劑的睡眠后覺醒（WASO），以及相比于**ER，lemborexant兩個劑量在下半夜的WASO（WASO2H）與基線相比的平均變化，其通過多導睡眠描記術予以客觀測量。

       研究結果表明，在主要終點和關鍵次要終點評估的睡眠參數方面，相比于**ER 6.25mg和安慰劑，lemborexant實現統(tǒng)計學顯著改善。DAYVIGO組的常見不良事件（AE）包括頭痛和嗜睡。

       5.關于研究106[5]

       研究106是一項隨機、雙盲、安慰劑和主動對照、四周期、交叉的I期研究，旨在評估lemborexant對48名健康成人和老年志愿者（23-58歲，平均年齡：58.5歲）的影響，以評價道路駕駛表現。志愿者（65歲及以上：24，23-64歲：24）連續(xù)八天在睡覺時接受lemborexant三個劑量水平（2.5、5或10mg）中的兩個劑量水平和安慰劑的治療。**7.5mg作為主動對照，僅在第一天和第八天給藥，其間的六天進行安慰劑給藥。主要終點是評估第一次治療給藥之后9小時（第2天上午）和最后一天治療給藥之后9小時（第9天上午）進行的道路駕駛試驗期間橫向位置標準偏差的變化。

       在公路測試中，志愿者在一名持證駕駛教員的陪同下，駕駛一輛裝有特殊儀器的車輛，在100 km（約60英里）的主要公路上駕駛約一小時。具體任務是在慢車道的劃定邊界之間，以穩(wěn)定的橫向位置行駛，同時保持95 km/h恒定速度。

       雖然5和10mg劑量的lemborexant對成年或老年受試者第二天早晨的駕駛表現未造成統(tǒng)計學上的顯著損害（與安慰劑相比），但服用10mg lemborexant的一些受試者的駕駛能力受到損害。

       6.關于研究108[6]

       研究108是一項隨機、雙盲、四周期、交叉I期研究，旨在評估lemborexant對56名55歲及以上健康志愿者的姿勢穩(wěn)定性、聽覺覺醒閾值和認知能力的影響。參與者在睡覺時接受單劑量安慰劑、lemborexant 5mg、lemborexant 10mg或**ER 6.25mg的治療。根據穩(wěn)定儀的測量結果，與**相比，主要終點評估lemborexant給藥大約4小時后受試者被警報喚醒時的姿勢穩(wěn)定性。

       雖然相比于安慰劑，lemborexant兩個劑量的身體搖擺具有統(tǒng)計學顯著增加，但**ER增加身體搖擺的幅度幾乎是lemborexant的三倍。**的增加是其三倍，這與血液酒精含量（BAC為0.05%）接近法定駕駛限值有關。

       第二天早上，在床上躺了八個小時后不久，不同于**，相比于安慰劑，兩個劑量的lemborexant對姿勢穩(wěn)定性指標的殘留影響均無統(tǒng)計學顯著差異。

       [1]. 衛(wèi)材，DAYVIGO完整處方信息。2019。

       [2]. 醫(yī)學研究所，睡眠障礙和睡眠剝奪：一個未解決的公共健康問題。華盛頓特區(qū)：全國科學院出版社。2006。

       [3]. 衛(wèi)材，一項旨在研究對年滿55歲的患有失眠障礙的受試者使用lemborexant時的療效和安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、主動比較劑、平行組研究（E2006-G000-304）。（Clinicaltrials.gov標識符NCT02783729）。2018。存檔的未發(fā)布數據。

       [4]. 衛(wèi)材，一項旨在研究對失眠障礙患者使用lemborexant時的安全性和療效的長期、多中心、隨機、雙盲、對照、平行組研究（E2006-G000-303）。（Clinicaltrials.gov標識符NCT02952820）。2018。存檔的未發(fā)布數據。

       [5]. 衛(wèi)材，一項旨在評價相比于安慰劑，DAYVIGO對健康成人和老年人駕駛表現的影響的隨機、雙盲、安慰劑和主動控制的4期交叉研究（E2006-E044-106）。（Clinicaltrials.gov標識符NCT02583451）。2017。存檔的未發(fā)布數據。

       [6]. 衛(wèi)材，一項旨在評價相比于安慰劑和**，DAYVIGO對姿勢穩(wěn)定性、聽覺覺醒的影響的隨機、雙盲、安慰劑對照和主動比較劑、4期交叉研究（E2006-A001-108）。（Clinicaltrials.gov標識符NCT03008447）。2017。存檔的未發(fā)布數據。

       [7]. Ferrie JE等人，睡眠流行病學-一個快速發(fā)展的領域?！秶H流行病學期刊》2011；40(6):1431-1437.

       [8]. Roth T.，失眠：定義、患病率、病因和后果。《臨床睡眠醫(yī)學雜志》2007；3（5補編）：S7-S10。

       [9]. Ohayon MM等人，失眠癥的流行病學：我們已經了解和我們仍然需要了解的知識?！端哚t(yī)學評論雜志》2002；6(2):97-111。

       [10]. Pase MP、Himali JJ和Grima NA等人，睡眠結構與社區(qū)中偶發(fā)癡呆的風險?！渡窠洸W》2017；89(12):1244-1250.

       [11]. Cappuccio FP等人，睡眠和心臟代謝疾病?！蹲钚滦呐K學報告》2017；19:110。

       [12]. Cappuccio FP等人，睡眠持續(xù)時間和全因死亡率：前瞻性研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析。

       《睡眠》2010；33(5):585-592.

       [13]. Roth T等人，失眠癥患病率和基于DSM-IV-TR，感知的失眠癥相關健康問題；《疾病及相關健康問題的國際統(tǒng)計學分類》，第十修訂版；和研究診斷標準/國際睡眠障礙分類，第二版標準：美國失眠癥調查結果?！渡?*病學》2011；69:592–600。

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