【新聞事件】：今天默沙東宣布其PD-1藥物Keytruda在KEYNOTE-604試驗(yàn)中與化療（依托泊苷+鉑類藥物）組合未能擊敗化療而顯著改善小細(xì)胞肺癌患者生存期，錯過一個主要終點(diǎn)。但K藥化療組合比化療顯著降低進(jìn)展風(fēng)險（HR=0.75）、達(dá)到另一個一級終點(diǎn)。這個試驗(yàn)招募453位尚未使用系統(tǒng)療法的SCLC患者，分別使用EP或EP+K藥。默沙東今天下滑2.6%。
【藥源解析】：SCLC占肺癌的15%，與常見的NSCLC是完全不同的腫瘤，因?yàn)镹SCLC更常見所以也有人把SCLC叫非非小細(xì)胞肺癌。如同銀行職員監(jiān)守自盜和劫匪搶劫銀行都可能導(dǎo)致銀行現(xiàn)金流失，出現(xiàn)在同一銀行的罪犯也并不都是一伙人、整治也需要不同手段。SCLC是一類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，分子變異、增長速度、轉(zhuǎn)移速度都與NSCLC不同。SCLC雖然對化療非常敏感但復(fù)發(fā)率很高，復(fù)發(fā)后成為比較難治的一類腫瘤。最近這個腫瘤新藥失敗不少。
相對于NSCLC、SCLC的PD-L1表達(dá)水平偏低，但是兩個PD-L1藥物Tecentriq 和Imfinzi 分別在設(shè)計相似、同類患者的Impower-133、Caspian試驗(yàn)中比化療多降低27%和30%死亡風(fēng)險、延長2.0和2.7個月的總生存期。當(dāng)然K藥這個試驗(yàn)也降低20%死亡風(fēng)險、只是沒有達(dá)到預(yù)先設(shè)置的統(tǒng)計區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)。不過這也再一次提出了PD-1、PD-L1哪個靶點(diǎn)更好的問題，尤其考慮到Opdivo也失敗了兩個SCLC三期（其中一個是與Yervoy組合）。因?yàn)镻D-1的競爭主要在NSCLC，而NSCLC一線、二線PD-1藥物的表現(xiàn)似乎略勝一籌，所以大家感覺PD-1似乎是比PD-L1更好的干預(yù)靶點(diǎn)。記得有一次再生元的研發(fā)老大說開發(fā)PD-L1藥物應(yīng)該算malpractice，當(dāng)然他是戴著有色眼鏡的、因?yàn)槿绻懦齈D-L1藥物他們的第六個PD-1通路藥物就變成第三了。
PD-1通路的細(xì)節(jié)仍有不少知識空白。PD-1/PD-L1相互作用并非這兩個蛋白的唯一組合，PD-1有另一個配體PD-L2、PD-L1也與CD80結(jié)合，這還不算未知的功能。PD-1、PD-L1表達(dá)也不均等、尤其在腫瘤微環(huán)境中影響免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞上，這就有了阻斷不同靶點(diǎn)治療窗口不同的可能。阻止車流通過高速公路可以把每輛車都熄火、也可關(guān)閉高速入口，代價可能不一樣。PD-1、PD-L1結(jié)構(gòu)不同，找到高活性抗體難度也不同。有研究顯示PD-L1抗體的T細(xì)胞功能性活性普遍比PD-1抗體高10倍左右，但也有研究顯示阻斷T細(xì)胞PD-1并不一定是療效主要來源。臨床前動物模型也難斷PD-1家務(wù)事，PD-1藥物在很多模型中療效很差。因?yàn)檫@些藥物沒有頭對頭比較所以難以準(zhǔn)確判斷哪個藥物更好，但總的來說這些藥物臨床療效、安全性比較接近。區(qū)分即使有也不會很大，而且在不同腫瘤勝負(fù)可能反轉(zhuǎn)。
PD-1藥物雖然已經(jīng)有十幾個不同適應(yīng)癥批準(zhǔn)，但在所有主要實(shí)體瘤也都有至少一個PD-1藥物在對照試驗(yàn)中失敗、顯示這個通路的局限性。但考慮到腫瘤的高度異質(zhì)性，能在幾個主要實(shí)體瘤至少有一個同類藥物擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法已經(jīng)是個奇跡。即使療效沒有改進(jìn)很多適應(yīng)癥PD-1藥物的耐受性也優(yōu)于化療，這對于一個非特異免疫激活機(jī)制也是個出人意料的收益。同一患者、同一腫瘤組織的不同腫瘤細(xì)胞變異都各不相同，期望一個安全廣譜抗癌藥物不太現(xiàn)實(shí)。PD-1藥物是個巨大驚喜，但精準(zhǔn)療法或有精準(zhǔn)療法參與的組合療法還是腫瘤治療的未來。
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