細(xì)胞凋亡藥物Venetoclax國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，19年全球銷售額破$5億

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作者：菜菜來(lái)源：CPhI制藥在線

2020-01-14

1月13日，艾伯維Bcl-2選擇性抑制劑維奈克拉（Venetoclax）國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，維奈克拉是目前全球唯一獲批上市的基于細(xì)胞凋亡機(jī)制開發(fā)的細(xì)胞凋亡藥物。

1月13日，艾伯維Bcl-2選擇性抑制劑維奈克拉（Venetoclax）國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，維奈克拉是目前全球唯一獲批上市的基于細(xì)胞凋亡機(jī)制開發(fā)的細(xì)胞凋亡藥物。

Venetoclax

（資料來(lái)源：CDE）

全球唯一上市Bcl-2選擇性抑制劑

維奈克拉是目前全球唯一獲批上市的Bcl-2選擇性抑制劑，通過(guò)抑制凋亡Bcl-2達(dá)到促進(jìn)CLL細(xì)胞凋亡的目的。Bcl-2是一類負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的基因家族，在維持細(xì)胞存活以及抑制細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用。Bcl-2家族可以分為兩大類，一類是抗凋亡的，主要有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等，另一類是促細(xì)胞死亡的，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。其中，Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1主要位于線粒體外膜，負(fù)責(zé)調(diào)控凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的重要信號(hào)分子細(xì)胞色素C（Cytc）以及SMAC的釋放。釋放的細(xì)胞色素C能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡，SMAC能夠通過(guò)抑制IAP來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Bcl-2基因突變是多種癌癥發(fā)生的主要原因，當(dāng)Bcl-2中抗凋亡基因過(guò)表達(dá)會(huì)阻止細(xì)胞色素C及SMAC釋放，從而抑制細(xì)胞凋亡導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

維奈克拉由艾伯維研發(fā)，于2015年被FDA授予突破性治療，2016年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）。目前venetoclax正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)超過(guò)80個(gè)，根據(jù)其一線試驗(yàn)結(jié)果，維奈克拉未來(lái)數(shù)年內(nèi)或?qū)⒊蔀橹委烠LL的一線藥物。據(jù)艾伯維公司財(cái)報(bào)顯示，2018年以及2019年H1，維奈克拉分別取得了3.4億美元、3.2億美元，預(yù)計(jì)2019年全年增長(zhǎng)超100%。

Bcl-2選擇性抑制劑

（資料來(lái)源：FDA）

細(xì)胞凋亡在研藥物

細(xì)胞凋亡是程序化的細(xì)胞死亡過(guò)程，由特定及受控生化事件程序?qū)е录?xì)胞被消滅。主要內(nèi)源性細(xì)胞凋亡渠道包括Bcl-2、IAP及MDM2-p53三種路徑。中斷該等內(nèi)源性細(xì)胞凋亡渠道的正常功能被發(fā)現(xiàn)與多種疾病相關(guān)。例如，與正常外周血淋巴細(xì)胞比較，在95%的CLL病例發(fā)現(xiàn)相對(duì)高水平的Bcl-2表達(dá)。此外，p53腫瘤抑制劑基因缺失與超過(guò)50%的人類癌癥相關(guān)。

細(xì)胞凋亡靶向治療可用于多種癌癥。大部分癌癥細(xì)胞顯示Bcl-2家族、MDM2及IAP蛋白的過(guò)度表達(dá)。例如，躲避細(xì)胞調(diào)亡常見于腫癌發(fā)展，及根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，超過(guò)細(xì)胞凋亡標(biāo)靶治療有潛質(zhì)用于治療90%的肺癌，特別是SCLC，因除全身化學(xué)療法外，至今未有獲準(zhǔn)的有效治療。此外，Bcl-2家族蛋白被發(fā)現(xiàn)與CLL等白血病高度相關(guān)；IAP蛋白表現(xiàn)增加與頭頸癌、乳腺癌及卵巢癌以及黑色素瘤及MM相關(guān)；MDM2為p53腫瘤抑制因子的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，并于大部分急性骨髓性白血病（即AML）中高度表現(xiàn)，MDM2擴(kuò)增亦于肉瘤高度表現(xiàn)。除了腫瘤，細(xì)胞凋亡標(biāo)靶治療的其他潛在適應(yīng)癥包括HBV、衰老相關(guān)疾病、神經(jīng)失調(diào)、免疫系統(tǒng)疾病及心血管疾病。

靶向凋亡通路中的關(guān)鍵調(diào)控蛋白

根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，細(xì)胞凋亡靶向治療全球市場(chǎng)于2023年預(yù)計(jì)增長(zhǎng)至49億美元，主要是由于維奈克拉的適應(yīng)癥范圍擴(kuò)大及新藥上市推出所推動(dòng)。

全球細(xì)胞凋亡標(biāo)靶治療市場(chǎng)（2014年-2030年（預(yù)測(cè)））

全球細(xì)胞凋亡標(biāo)靶治療市場(chǎng)

（資料來(lái)源：弗若斯特沙利文報(bào)告）

Bcl-2通道全球在研藥物

IAP通道全球在研藥物

MDM2-p53通道全球在研藥物

（資料來(lái)源：亞盛招股書）

亞盛醫(yī)藥-覆蓋三條關(guān)鍵細(xì)胞凋亡通道

亞盛醫(yī)藥于2019年10月成功登陸港交所，超過(guò)750倍的超購(gòu)使得亞盛醫(yī)藥一躍而成為2019年港股市場(chǎng)上的"超購(gòu)?fù)?quot;，被業(yè)內(nèi)人士稱為"港股原創(chuàng)小分子第一股"。而亞盛醫(yī)藥的研發(fā)管線重點(diǎn)就是細(xì)胞凋亡藥物，亞盛醫(yī)藥也是目前全球唯一一家擁有覆蓋三條關(guān)鍵細(xì)胞凋亡通道的研發(fā)藥企。

關(guān)鍵細(xì)胞凋亡通道