在眾多腫瘤治療的通路中，Hedgehog（Hh）的熱度越來(lái)越大。現(xiàn)有研究證明，Hh 信號(hào)通路與眾多癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在眾多癌癥疾病中，Hh信號(hào)通路表現(xiàn)為過(guò)度活化。SMO蛋白是Hh信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白，與G蛋白偶聯(lián)受體同源。研究顯示，抑制SMO蛋白可有效防治Gli轉(zhuǎn)錄因子激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而達(dá)到抑制癌癥的發(fā)生和發(fā)展的效果，因此，SMO成為了近年來(lái)癌癥藥物研發(fā)中的重點(diǎn)，讓我們一起來(lái)看一看近況如何。
一．三大上市SMO抑制劑
目前，已經(jīng)批準(zhǔn)上市的SMO抑制劑有三個(gè)，包括羅氏旗下的Vismodegib、諾華旗下的Erismodegib、輝瑞旗下的Glasdegib。
1. Vismodegib：第一款SMO抑制劑
Vismodegib是由羅氏/基因泰克公司共同開(kāi)發(fā)的一款口服型SMO抑制劑。2012年1月，F(xiàn)DA通過(guò)了Vismodegib的上市批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌的治療。該批準(zhǔn)也使Vismodegib成為了全球首款獲批的SMO抑制劑。
圖一 Vismodegib結(jié)構(gòu)式
Vismodegib商品名為Erivedge®，每粒含有150 mg Vismodegib。推薦劑量為每次150 mg，每日1次。2015年4月，歐洲藥品管理局（EMA）也隨后批準(zhǔn)了Erivedge®上市。
2. Erismodegib
Erismodegib也被稱為Sonidegib，是諾華制藥旗下的新型SMO拮抗劑。2015年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Erismodegib用于手術(shù)或放射治療后復(fù)發(fā)的局部晚期基底細(xì)胞癌的治療。
圖二 Erismodegib結(jié)構(gòu)式
現(xiàn)有研究證明，Erismodegib可誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞細(xì)胞周期停滯和凋亡，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌和腎細(xì)胞癌等。Erismodegib推薦劑量是200mg空腹胃口服，每天1次，進(jìn)餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用，持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或不能接受的**。
3. Glasdegib：首個(gè)以急性髓系白血病為適應(yīng)癥的SMO抑制劑
2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞公司旗下新型SMO抑制劑Glasdegib (Daurismo) 與低劑量阿糖胞苷(LDAC)聯(lián)合使用，用于年齡在75歲及以上或者由于身體原因不適合進(jìn)行高強(qiáng)度化療的新診斷急性髓系白血病(AML)患者的治療。這也是首個(gè)以急性髓系白血病為適應(yīng)癥的SMO抑制劑。
圖三 Glasdegib結(jié)構(gòu)式
據(jù)悉，該上市批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)隨機(jī)的、開(kāi)放標(biāo)簽的多中心臨床試驗(yàn)（BRIGHT1003）結(jié)果。該臨床研究證明Glasdegib (Daurismo) 與低劑量阿糖胞苷（LDAC）聯(lián)合使用可使患者的總生存期（OS）顯著改善。
二．多個(gè)藥物進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)
除了已經(jīng)上市的藥物，處于臨床開(kāi)發(fā)期的SMO抑制劑更多。較具有代表性的藥物有： BMS-833923、LY2940680、Saridegib、TAK-441等。
BMS-833923是百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的一款SMO抑制劑，試驗(yàn)證明其可以有效結(jié)合SMO蛋白，降低Gli1、Ptch1 mRNA的表達(dá)，進(jìn)而抑制神經(jīng)管細(xì)胞瘤，胰 腺癌、食管癌等多種癌細(xì)胞的增殖。LY2940680則是由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)，試驗(yàn)證明其可以皮下腫瘤中Hh介導(dǎo)的基因表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)，特別地，研究顯示其對(duì)Vismodegib產(chǎn)生抗性的SMO突變體D473H具有較好的抑制活性，臨床開(kāi)發(fā)價(jià)值顯著。Infinity公司旗下的Saridegib（IPI-926）顯示了較為優(yōu)秀的酸穩(wěn)定性和水溶性，目前該藥物已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)達(dá)十余項(xiàng)。千年制藥公司旗下的TAK-441針對(duì)晚期非血液性惡性腫瘤及基底細(xì)胞癌的一期臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙惨呀?jīng)完成（圖四）。
圖四 TAK-441一期臨床試驗(yàn)
三．未來(lái)更可期
由上述分析可以看出，SMO抑制劑在癌癥疾病的治療上發(fā)揮著巨大作用，包括輝瑞、諾華、禮來(lái)等諸多制藥巨頭都參與了該藥物領(lǐng)域的爭(zhēng)奪。除了上市和臨床研發(fā)階段的藥物，還有很多在實(shí)驗(yàn)上顯示優(yōu)秀效果的SMO抑制劑正處于臨床前開(kāi)發(fā)，從研發(fā)企業(yè)、適應(yīng)癥等多角度分析，都呈現(xiàn)了一種百家爭(zhēng)鳴之勢(shì)。相信在藥物研發(fā)人員的努力下，未來(lái)會(huì)有更多優(yōu)秀的SMO抑制劑面試，造福更多的患者。
參考文獻(xiàn)：
1. Research Progress of Hedgehog Pathway in Basal Cell Carcinoma, 2019;
2. Research Progress of Smoothened Inhibitors, 2019;
3. Heteroarylamide smoothened inhibitors: Discovery of N-[2,4-dimethyl-5-(1- methylimidazol-4-yl)phenyl]-4-(2-pyridylmethoxy)benzamide (AZD8542) and N-[5-(1H-imidazol-2-yl)-2,4-dimethyl-phenyl]-4-(2- pyridylmethoxy) benzamide (AZD7254), 2019.
4. Novel-smoothened inhibitors for therapeutic targeting of naive and drug-resistant hedgehog pathway-driven cancers, 2019.
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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