【新聞事件】: 今天FDA專家組以罕見的27：0全票反對Nektar的mu-阿 片受體激動劑NKTR-181 (loxicodegol)的上市申請。這個產(chǎn)品在一個叫做Summit-7、共有7610人參與的三期臨床試驗(yàn)中比安慰劑顯著降低沒有使用過阿 片受體藥物背痛患者的疼痛分值，用藥12周兩組患者痛感分值下降分別為1.25和0.56，達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)。但這個產(chǎn)品有肝**、也不是抗濫用劑型，另外FDA對于止痛藥這樣常見病藥物通常要求兩個三期臨床數(shù)據(jù)的支持，Summit-7雖然人數(shù)不少但畢竟只是一個試驗(yàn)。今天NKTR收盤后交易下滑10%。
【藥源解析】: NKTR是一家以peg化作為技術(shù)平臺的企業(yè)，在其IL2受體選擇性激動劑NKTR-214橫空出世之前這個NKTR-181是個核心資產(chǎn)。NKTR-181是一個peg化的羥 考酮，因?yàn)榉肿虞^大所以口服吸收和進(jìn)入中樞速度都較慢、這個動力學(xué)優(yōu)勢被認(rèn)為可以降低成癮性。盡管在臨床前動物顯示依賴性低于傳統(tǒng)嗎 啡類似物，但臨床只有短期小樣本數(shù)據(jù)、而且超劑量181的成癮風(fēng)險與羥 考酮類似。加上peg后分子變復(fù)雜，很多非原藥的代謝產(chǎn)物也可能有活性、所以原藥動力學(xué)未必完全準(zhǔn)確。一般這類藥物要有一個防止濫用的機(jī)制、如加入撲熱息痛，但181無此措施。專家擔(dān)心如果上市作為安全止痛藥推廣會引起更多濫用。
這個產(chǎn)品的專家組會議原定去年8月，但因FDA加強(qiáng)對阿 片受體藥物的監(jiān)管而被推遲到今天。去年三月NKTR剝離出一個叫做Inheris Biopharma的企業(yè)經(jīng)營這個產(chǎn)品，說明大藥廠對這個產(chǎn)品興趣有限?，F(xiàn)在美國處于極度抵制阿 片類藥物的階段，因?yàn)橹雇此帪E用死亡的人數(shù)已經(jīng)到了影響人均壽命的程度。今年是美國人均壽命連續(xù)第三年下滑，2017年約有6.7萬人死于處方藥濫用。去年以生產(chǎn)嗎 啡類藥物為主的普渡藥廠因面臨多起訴訟而宣布破產(chǎn)，破產(chǎn)前曾準(zhǔn)備用120億美元和解，強(qiáng)生也在某些州被苛以重罰。此前已有部分州禁止銷售FDA批準(zhǔn)的阿 片類藥物，Endo制藥被FDA要求主動撤市緩釋氧化嗎 啡制劑Opana ER。去年Trevena的注射嗎 啡類似物、偏愛型阿 片受體激動劑oliceridine也被FDA專家組否決。
止痛藥現(xiàn)在草木皆兵、可能是NKTR-181最不利的申請上市時間，當(dāng)然NKTR-214趕上IO的好時候算是補(bǔ)償了一點(diǎn)好運(yùn)。雖然有不少慢性病藥物憑借一個成功三期最近上市，但阿 片類藥物這樣敏感藥物專家們顯然要小心很多。不過27：0這樣的比分也很長時間沒聽說了，我記憶中上一次這樣事件發(fā)生是一個前列腺癌藥物。雖然阿 片類藥物面臨生存困境，但止痛是依然是個巨大未滿足醫(yī)療需求。遺憾的是最近10年新型止痛藥也都面臨各種各樣問題，有高質(zhì)量人體基因?qū)W數(shù)據(jù)支持的Nav1.7現(xiàn)在基本退出、NGF也只剩一個療效一般的劑量有足夠治療窗口。很多大企業(yè)離開中樞藥物研究、安進(jìn)去年成為最近一個退出CNS的大藥廠，填補(bǔ)止痛藥空白正在變得越來越遙遠(yuǎn)。
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