2020年01月22日，羅氏重磅HER2-ADC藥物恩美曲妥珠單抗中國(guó)上市審評(píng)迎來里程碑進(jìn)展，NMPA批準(zhǔn)恩美曲妥珠單抗 (商品名赫賽萊)，單藥用于接受了紫衫烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的術(shù)前新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽早期乳腺癌患者輔助治療。此次批準(zhǔn)主要基于KATHERINE (NCT01772472)，下文詳述。

       赫賽萊的中國(guó)獲批揭開中國(guó)創(chuàng)新靶向藥物新的一頁，這是國(guó)內(nèi)獲批的首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物，豐富HER2陽早期乳腺癌患者治療方案。

       截至目前，羅氏赫賽汀、帕捷特、赫賽萊先后中國(guó)可及，中國(guó)HER2陽乳腺癌治療方案已經(jīng)覆蓋術(shù)前新輔助、術(shù)后輔助療法以及晚期一線治療。

       但是，HER2給乳腺癌帶來的突破仍未停歇！

       印象深刻的是，2019年圣誕前夕，F(xiàn)DA加班加點(diǎn)火速批準(zhǔn)了多款藥物，包括Brukinsa (澤布替尼)，Padcev (enfortumab vedotin-ejfv)，Enhertu (trastuzumab deruxtecan-nxki)。

       這其中，2019年12月20日，Enhertu (trastuzumab deruxtecan-nxki) 的獲批上市尤為值得關(guān)注，trastuzumab deruxtecan將是一款革命性藥物，繼羅氏恩美曲妥珠單抗之后，這是全球第2款HER2-ADC藥物，2024年全球銷售額預(yù)計(jì)突破24億美元，best-in-class！trastuzumab deruxtecan的出現(xiàn)將會(huì)改變?nèi)橄侔┑闹委煾窬?，trastuzumab deruxtecan預(yù)計(jì)會(huì)PK掉恩美曲妥珠單抗，取而代之；

       隨著新一代HER2大分子藥物的革新，同時(shí)，曲妥珠單抗正在面臨生物類似藥的強(qiáng)力沖擊，毫無疑問，阿斯利康將挑戰(zhàn)羅氏在乳腺癌的霸主地位。

       evaluate pharma

       事實(shí)上，HER2是一個(gè)絕無僅有的乳腺癌優(yōu)秀靶點(diǎn)，自從全球首款HER2單克隆抗體赫賽汀獲批以來，乳腺癌的治療發(fā)生巨變，靶向HER2大分子藥物給乳腺癌帶來的突破從未停歇，一路走來，誕生了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗和trastuzumab deruxtecan。

       毫無疑問，未來突破仍會(huì)繼續(xù)，margetuximab, ZW25, ZW49仍是驚喜不斷！

       本文希望概述乳腺癌治療藥物HER2大分子，同時(shí)總結(jié)trastuzumab deruxtecan最新數(shù)據(jù)和未來值得關(guān)注的臨床試驗(yàn)！

       一．曲妥珠單抗+帕妥珠單抗是HER2+乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)療法：早期乳腺癌新輔助/輔助療法，晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌一線

       2019拉斯克獎(jiǎng)授予赫賽汀團(tuán)隊(duì) (Axel Ullrich, Dennis Slamon, and Michael Shepard)，詳見《2019拉斯克獎(jiǎng)授予赫賽汀團(tuán)隊(duì)：深耕HER2 守護(hù)女性健康》

       曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗作用機(jī)制《HER2 and Breast Cancer - A Phenomenal Success Story》

       羅氏曲妥珠單抗是HER2陽乳腺癌的絕對(duì)霸主

       Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126483.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126483&iid=5148240

       曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗：珠聯(lián)璧合

       目前，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗為代表的HER2單克隆抗體構(gòu)成了早期乳腺癌和轉(zhuǎn)移乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

       早期乳腺癌：曲妥珠單抗，帕妥珠單抗為新輔助療法，輔助療法標(biāo)準(zhǔn)療法

       Roche, https://www.roche.com/dam/jcr:d9360016-803f-4237-8058-ef91ca990203/en/irp20190916_commercial_opportunities.pdf

       轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療一線療法

       曲妥珠單抗和帕妥珠單抗靶向于HER2不同表位，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗躋身一線。

       轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌：恩美曲妥珠單抗為二線標(biāo)準(zhǔn)療法

       恩美曲妥珠單抗 vs. 曲妥珠單抗聯(lián)合化療在一線晚期HER2陽乳腺癌中未顯示優(yōu)效，僅是二線標(biāo)準(zhǔn)療法。

       以下為曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗部分關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)

       赫賽汀：早期乳腺癌 vs. 晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌

       赫賽汀+帕捷特：早期乳腺癌 vs. 晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌

       赫賽汀+帕捷特新輔助療法

       NeoSphere (NCT00545688)

       赫賽汀+帕捷特輔助療法降低術(shù)后乳腺癌患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

       APHINITY (NCT01358877)

       赫賽汀+帕捷特顯著降低晚期乳腺癌患者PFS，-38%

       CLEOPATRA (NCT00567190)

       恩美曲妥珠單抗：早期乳腺癌患者輔助療法

       KATHERINE (NCT01772472)

       恩美曲妥珠單抗：晚期乳腺癌患者二線標(biāo)準(zhǔn)療法

       EMILIA (NCT00829166)

       羅氏不遺余力挖掘HER2大分子藥物價(jià)值：開發(fā)新劑型，新復(fù)方

       羅氏https://www.roche.com/dam/jcr:d9360016-803f-4237-8058-ef91ca990203/en/irp20190916_commercial_opportunities.pdf

       二．Enhertu預(yù)計(jì)革新HER2陽乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)療法

       HER2大分子藥物中，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗是早期乳腺癌患者和晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)療法；恩美曲妥珠單抗則是二線標(biāo)準(zhǔn)療法。

       Enhertu上市之后，阿斯利康將會(huì)在乳腺癌市場(chǎng)開疆拓土

       trastuzumab deruxtecan：best-in-class的HER2-ADC大分子藥物

       trastuzumab deruxtecan目前是三線療法：ORR: 60.9%，11例CR

       DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

       Enhertu挑戰(zhàn)恩美曲妥珠單抗二線標(biāo)準(zhǔn)療法

       Enhertu未來將逐步向一線標(biāo)準(zhǔn)療法拓展

       第一三共https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005462/R&D%20Day%202019_E.pdf

       Enhertu未來在乳腺癌適應(yīng)癥的多項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)進(jìn)展極為重要，非常值得關(guān)注。

       三．Margetuximab：曲妥珠單抗優(yōu)化版

       MacroGenics http://ir.macrogenics.com/static-files/fbaf7453-40cf-4d0b-b7c8-1adadc4ea7b3

       2019年12月19日，MacroGenics已經(jīng)向FDA遞交Margetuximab上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，恩美曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌患者。

       Margetuximab vs. 曲妥珠單抗顯著降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

       MacroGenics，SOPHIA (NCT02492711) http://ir.macrogenics.com/static-files/fbaf7453-40cf-4d0b-b7c8-1adadc4ea7b3

       目前看，曲妥珠單抗優(yōu)化版，Margetuximab將會(huì)成為晚期乳腺癌患者新標(biāo)準(zhǔn)療法。

       四．新一代HER2大分子藥物：ZW25, ZW49

       ZW25 vs. ZW49是新一代HER2大分子藥物，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240

       ZW25能夠HER2高表達(dá)癌癥患者帶來良好的早期響應(yīng)

       Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240

       ZW25聯(lián)合哌柏西利：HER2+/HR+乳腺癌臨床進(jìn)展極為值得關(guān)注

       Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240

       NCT04224272是HER2單抗聯(lián)合CDK4/6i首個(gè)臨床試驗(yàn)，臨床進(jìn)展非常值得關(guān)注，若進(jìn)展積極，將會(huì)迎來新的HER2+/HR+乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)療法！

       五．結(jié)束語：乳腺癌治療方案患者獲益簡(jiǎn)單對(duì)比

       晚期、轉(zhuǎn)移乳腺癌患者各個(gè)治療方案

       Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240

       早期乳腺癌新輔助療法

       Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240

       隨著，曲妥珠單抗生物類似藥來襲，新一代HER2大分子藥物的不斷突破，乳腺癌治療方案也在逐步變革：

       1、曲妥珠單抗開啟了乳腺癌大分子靶向治療的先河，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗已經(jīng)是早期乳腺癌患者術(shù)前/術(shù)后輔助治療以及晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；

       2、阿斯利康Enhertu是一款變革性藥物，在乳腺癌適應(yīng)癥，不僅有希望pk掉恩美曲妥珠單抗，更是有可能躋身一線療法，DESTINY-Breast02/03/04臨床進(jìn)展值得關(guān)注；

       3、Margetuximab將會(huì)成為晚期乳腺癌患者新標(biāo)準(zhǔn)療法；

       4、新一代HER2大分子藥物中，ZW25 和 ZW49毫無疑問是最值得關(guān)注的兩款早期開發(fā)藥物，NCT04224272值得關(guān)注！HER2+/HR+乳腺癌有望迎來新的標(biāo)準(zhǔn)療法；

       希望HER2靶向療法給乳腺癌不斷帶來新的突破，守護(hù)女性健康，繼續(xù)降低乳腺癌患者死亡率。

       參考來源：Trends in Cancer Mortality Rates by Sex Overall and for Selected Cancers, United States, 1930 to 2016，CA Cancer J Clin. 2019 Jan;69(1):7-34.

       作者簡(jiǎn)介：1°C，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專業(yè)文字會(huì)越來越有溫度，醫(yī)藥知識(shí)能夠服務(wù)更多人，打破信息知識(shí)的壁壘！

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