固體劑型藥物一直廣受歡迎，可以看到，大多數(shù)藥物活性成分仍然采用片劑形式給藥。在全球范圍內(nèi)，片劑制造商采用的各種機(jī)械設(shè)計(jì)可以追溯到一個多世紀(jì)前所開發(fā)的設(shè)備。當(dāng)今最先進(jìn)的壓片機(jī)每小時可生產(chǎn)多達(dá)一百萬片，但不管運(yùn)營規(guī)模如何或者使用了何種機(jī)械，所面臨的最根本挑戰(zhàn)卻依然不變。成功的片劑制造有賴于用均勻的松裝混合粉體填充模具，經(jīng)壓片后，形成一致而穩(wěn)定的產(chǎn)品。

       可能除了壓實(shí)之后緊隨的包衣步驟外，片劑通?？杀灰曌魇侵圃爝^程的最終產(chǎn)品。在考慮流程優(yōu)化時這一點(diǎn)十分重要，因?yàn)楣に囍泻芏嗖襟E是為了向壓片機(jī)輸送合適的混合料。這些步驟可能包括喂料、篩選、混合、造粒、干燥、研磨、分類以及潤滑。

       上述不同階段工作的波動，或者實(shí)際上是原料的變化，會對輸送給壓片機(jī)的混合料的特性產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響到加工效率。深刻了解粉體的哪些特性在壓片過程中起作用，或者哪些上游工序發(fā)揮實(shí)質(zhì)性影響，有助于在適當(dāng)?shù)募庸るA段實(shí)現(xiàn)改進(jìn)。這將提高產(chǎn)量并提升成品質(zhì)量。

       在本文中，我們將檢視自混合料從料斗輸出到片劑產(chǎn)出的壓片全過程，同時還會考慮粉體所處的不同條件。在以上分析的基礎(chǔ)上，我們將探討在每一環(huán)節(jié)，哪些粉體特性對性能起重要的決定作用，強(qiáng)調(diào)對有望準(zhǔn)確反映加工過程中粉體表現(xiàn)的變量進(jìn)行測量的必要性。本文所包含的數(shù)據(jù)顯示，振實(shí)密度與剪切測試等不同技術(shù)對于特定應(yīng)用具有一定價值，但對于加工特性的某些方面卻又關(guān)系不大。

       準(zhǔn)備壓片混合料

       在片劑中，活性藥物成分（API）常常只占成品的一小部分。壓片之前的工序旨在將API添加到混合料中，進(jìn)行有效加工以生產(chǎn)出合格片劑。其成分通常包括賦形劑、填充劑，以及能對產(chǎn)品性能起積極作用的成份，如改善流動性的助流劑以及防止與壓片機(jī)粘連的潤滑劑。

       將這些原材料進(jìn)行篩選、造粒、干燥、研磨、分類并混合，以獨(dú)立或組合方式制成壓片機(jī)所需的原料。這通常涉及諸多步驟，常采用批量處理方式，加工好確定數(shù)量的材料并經(jīng)測試以確保其可用于下一個工序。

       每種成分及階段操作都可能由于以下因素導(dǎo)致差異：

       ? 原材料供應(yīng)

       ? 人工干預(yù)（特別是當(dāng)工廠采用人工控制時）

       ? 采樣和分析測試方法的變化

       ? 環(huán)境影響

       ? 工藝設(shè)備性能及計(jì)量方面的局限

       在制藥行業(yè)中，在每個加工步驟后都要對材料進(jìn)行測試，以量化變化。但這就帶來了一個問題：如何表征“處理中的”材料以確保成功呢？ 壓片機(jī)處于流程的末端，因此，這一過程中所有導(dǎo)致變化的根源最終都會在壓片機(jī)這一環(huán)節(jié)集中體現(xiàn)出來.

       對差異的有效管理首先取決于能否檢測出問題。這意味著，對于確定所喂入或經(jīng)處理后的材料為合格的參數(shù)，必須能可靠地識別不符合后續(xù)工序處理要求，并（或）將導(dǎo)致生產(chǎn)出不合格產(chǎn)品的材料。即，該參數(shù)必須建立在密切關(guān)系到是否能取得成功的各項(xiàng)特性基礎(chǔ)之上。在整個過程以及對喂入的混料也貫徹這種方法，對優(yōu)化產(chǎn)量及產(chǎn)品質(zhì)量十分重要。而這一方法則依賴于鑒別與測量對操作效率及最終產(chǎn)品質(zhì)量有決定性影響的粉體特性。

       分析壓片過程

       粉體的表現(xiàn)受一系列，從粒子的大小和形狀到固結(jié)與充氣程度等系統(tǒng)性因素在內(nèi)的不同變量的影響。這種復(fù)雜性很難預(yù)測粉體行為，甚至很難根據(jù)實(shí)際加工條件中不具代表性的情形下獲得的測試數(shù)據(jù)進(jìn)行可靠的推斷。為獲得可靠的流程優(yōu)化依據(jù)，就必須選擇可模擬加工環(huán)境的適當(dāng)?shù)谋碚骷夹g(shù)。

       將混合料制成片劑往往是一體化的過程。但細(xì)致的分析揭示出存在四個不同階段，尤其是適用于粉體的條件，包括：

       ? 從料斗卸料

       ? 流入并通過喂料框

       ? 壓片，隨后彈出

       片劑制造始于以均勻、受控的流速從料斗中投放混合料。在重力作用下，材料流以相對較低的流速進(jìn)入喂料框。在料斗內(nèi)，所存儲的粉體材料的重量會產(chǎn)生適度的壓力。由于粉體與容器或粉體之間的交互作用，可能會產(chǎn)生足以阻礙流動的固結(jié)。因此，粘結(jié)性和剪切強(qiáng)度與粉體特性密切相關(guān)。

       需要進(jìn)行控制意味著從料斗卸料到喂料框要經(jīng)由封閉的管路完成。此時，粉體能夠在重力作用下輕松流動很重要，同時，粉體的透氣性同樣也很重要(2)。因?yàn)槿绻垠w透氣性低，會阻礙平滑流動所需的空氣回流，從而導(dǎo)致粉體“沖”進(jìn)喂料框內(nèi)（見圖1）。這可能造成喂料框內(nèi)壓力不穩(wěn)，頻繁變化，以致壓片機(jī)控制系統(tǒng)無法充分抵消其影響。反過來，這又會導(dǎo)致所生產(chǎn)的片劑重量發(fā)生變化。相比之下，透氣性更佳的混合料則通常流動更均勻，并最終帶來更穩(wěn)定的產(chǎn)品。

圖1：透氣性更佳的混合料通常從料斗中均勻流入，

而那些透氣性較低者則可能造成不平穩(wěn)的低速流動，

對加工效率和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。

       喂料框內(nèi)的粉體被刮入模具，以確保完整填充?；旌狭线m度松裝，但當(dāng)框架上的刮片旋轉(zhuǎn)時，混合料被以相對較高的速度剪切。可能出現(xiàn)結(jié)塊和摩擦問題，并因在這一過程中需要循環(huán)粉體而加劇。兩種情況都可能造成混合料的偏析，導(dǎo)致成品片劑不均勻，而摩擦還會產(chǎn)生粉塵，形成細(xì)粉而降低加工效率并影響成品片劑的特性。

       在喂料框內(nèi)，粉體在重力作用下流動，但也可能會存在“強(qiáng)制流動”的因素，視刮片的設(shè)計(jì)而異。調(diào)整刮片角度有助于迫使粉體進(jìn)入模具，提高充填效率，但這取決于粉特性質(zhì)。優(yōu)化喂料框內(nèi)粉體的流動機(jī)制，有利于提高均勻性及模具填充速度，但這依賴于對粉體在不同條件下的流動情形，特別是材料對受力條件反應(yīng)的特征的了解。

       能否生產(chǎn)出均勻的片劑，有賴于模具的均勻填充。前面的討論突出了在這種環(huán)境中流動特性的重要性，但粉體對氣流的反應(yīng)同樣十分重要?？煽焖倥懦鏊鼟兜目諝獾耐笟庑粤己玫呐浠炝?，可迅速穩(wěn)定下來，并有效地填充好模具。反過來，空氣能提供潤滑并促進(jìn)配混料在喂料框內(nèi)的流動。因此，材料釋放空氣太過容易也可能影響流動的一致性。因此，準(zhǔn)確了解粉體對氣流如何反應(yīng)，對于這部分工藝的優(yōu)化十分關(guān)鍵。

       在最后的壓實(shí)階段中，壓實(shí)粉體能否取決于高應(yīng)力。粉體的可壓實(shí)性與此相關(guān)，因?yàn)樗芰炕瘺_頭運(yùn)動對粉體的影響。粘結(jié)性也與此有關(guān)，因?yàn)樗軌虮砻髁Ｗ佑捎谄湔掣叫远l(fā)生粘連的強(qiáng)度、以及材料粘連到壓片模具上的可能性。然而，如果粉體流動不順暢，就無法有效地填充模具，而這時壓實(shí)特性也就變得無關(guān)緊要了。要獲得加工成功，需要能滿足各個工藝階段要求的粉體材料。

       選擇最佳的粉體表征技術(shù)

       壓片機(jī)的例子表明，了解粉體在不同條件下的表現(xiàn)是何等重要，從而突顯出采用單一粉體測試技術(shù)的局限。歷史上，制藥行業(yè)一直依賴于豪斯納比率和卡爾指數(shù)等參數(shù)，它們都源自振實(shí)密度技術(shù)，而更近些的則基于剪切測試。當(dāng)試圖獲取有助于支持壓片優(yōu)化的信息時，這些方法確實(shí)有一定用處。

       例如，目前仍被廣泛使用的剪切測試的開發(fā)，是針對料斗設(shè)計(jì)和故障診斷服務(wù)的。它提供了與料斗的設(shè)計(jì)和運(yùn)行以及采用更高應(yīng)·力的壓片階段相關(guān)的有價值的抗剪切強(qiáng)度數(shù)據(jù)。但如圖2所示，壓片工藝中的其它過程所采用的應(yīng)力要小得多，與能生成可支持這些過程的另外一些技術(shù)相比，剪切測試則不那么有用了。

圖2(a) + 2(b)：剪切數(shù)據(jù)顯示這兩種賦形劑極其相似，

而流動能測量則表明在某些情況下其表現(xiàn)可能會完全不同

       針對香蘭素和乙基香蘭素提供的剪切數(shù)據(jù)顯示它們極其相似，而動態(tài)流動能測量所反映的情況則截然不同，這表明材料在某些情況下可以表現(xiàn)出不同的行為。流動能由通過測量葉片旋轉(zhuǎn)通過粉體樣品時所受的軸向力和旋轉(zhuǎn)阻力而測得。葉片向下旋轉(zhuǎn)會在向下和水平方向施加應(yīng)力，而向上移動測量的流動能則與重力誘發(fā)的流動更為密切相關(guān)。

       這里的數(shù)據(jù)表明，盡管這兩種材料可能在料斗中的表現(xiàn)相同，但當(dāng)涉及到如何黏合在成品片劑中時，材料在喂料框內(nèi)的表現(xiàn)則完全不同。材料進(jìn)入喂料框、隨后進(jìn)入模具，以及對一系列刮片設(shè)計(jì)的反應(yīng)，都可能是不同的。

       這種比較帶來了一個問題：通常在這一場合用于檢測并比較流動性的其它技術(shù)究竟效果如何呢？圖3對比了不同振實(shí)密度下的流動能數(shù)據(jù)。

圖3：對于這一系統(tǒng)，在粉體流動性變化的檢測方面，

振實(shí)密度數(shù)據(jù)的敏感度遠(yuǎn)低于流動能測量數(shù)據(jù)。

       這些結(jié)果表明，盡管振實(shí)密度測量確實(shí)能偵測出顯示粉體特性差異的變化，但其敏感度遠(yuǎn)低于專用于流動特性測量的動態(tài)技術(shù)。因此，對振實(shí)密度的測量可能無法偵測出在壓片過程中材料的流動特性的變化。

       縱觀片劑制作的全過程，突顯出可方便測得以優(yōu)化各工序表現(xiàn)的一系列特性，包括：

       ? 剪切特性：用于料斗的設(shè)計(jì)和問題診斷，以及有足夠粘結(jié)性的配方的開發(fā)，從而在特定的壓片條件下形成穩(wěn)定的片劑。

       ? 松裝特性：如透氣性和可壓實(shí)性，評估粉體對氣流的反應(yīng)，被排出空氣是否容易分散，以及壓實(shí)對混合料的影響。

       ? 直接量化不同條件下流動性的動態(tài)特性：用于優(yōu)化通過喂料框的流動，評估不同葉片設(shè)計(jì)的影響，研究空氣對粉體流動性的影響，并量化充氣和脫氣表現(xiàn)。動態(tài)測試還可用于評估粉體穩(wěn)定性，因此，它是研究摩擦、偏析和（或）結(jié)塊可能性的有用工具。

       根據(jù)上述測量建立的特性數(shù)據(jù)庫，可嚴(yán)格定義出最優(yōu)的配混參數(shù)。此外，這些數(shù)據(jù)還能支持調(diào)查哪些上游工藝參數(shù)最終將決定壓片性能及最終產(chǎn)品質(zhì)量。這些策略非常有利于推動在既有知識基礎(chǔ)上向更高效制造的發(fā)展。

       總結(jié)

       在制藥行業(yè)中，加工效率和更有效受控的生產(chǎn)越來越受重視。在生產(chǎn)中，不可能完全消除各種可能引起變化的根源，但對其影響加以消除和控制則是可行的。這有賴于識別、測量并控制那些可決定加工效率及成品質(zhì)量的參數(shù)。

       在固體制劑制造中，要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要一個適用且敏感的粉體測試工具，以便可靠地生成與工藝性能直接相關(guān)的各種參數(shù)。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵是，有一項(xiàng)能夠有效模擬特定加工環(huán)境的技術(shù)，就像壓片分析所顯示的那樣，加工環(huán)境可能存在極大的差異。這種情況下，融合了剪切和松裝特性測試等已有技術(shù)和動態(tài)測試技術(shù)等已被證明頗具價值的新方法的儀器，就尤其顯得珍貴了。通過提供可供選擇的技術(shù)，這種系統(tǒng)讓用戶能根據(jù)其特定應(yīng)用定制測試，并獲得工藝設(shè)計(jì)、優(yōu)化和控制所需的最佳信息。

參考材料：

[1] ‘Process Robustness’ PQRI white paper. Available for download at / ‘工藝穩(wěn)定性’PQRI白皮書，可通過以下鏈接下: http://www.pqri.org/pdfs/whitePapers/process_robustness_White_Paper-final_draft_of_10_05.pdf

[2] Carlson, G and Hancock, B ‘Development of a material sparing method to determine powder permeability to air’ / 《中提供的《確定粉體對空氣透氣性的節(jié)材方法開發(fā)》Delivered at AAPS 2008.

[3] Freeman R. “Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders — A comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell” /《已固結(jié)、預(yù)處理和充氣粉體流動特性的測量——使用粉流變儀及旋轉(zhuǎn)剪切測試單元進(jìn)行的一項(xiàng)比較性研究》Powder Technology 174 (2007) 25–33 / 粉體技術(shù)174（2007）期，第25-33頁.

作者簡介

Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經(jīng)理

       自20世紀(jì)90年代末，Tim Freeman作為粉體表征公司富瑞曼科技有限公司的總經(jīng)理，在FT4粉體流變儀?和通用型粉體測試儀的設(shè)計(jì)和持續(xù)發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用。Tim與各專業(yè)機(jī)構(gòu)合作并參與行業(yè)活動，對促進(jìn)粉體加工領(lǐng)域的發(fā)展做出了杰出貢獻(xiàn)。

       Tim擁有英國薩塞克斯大學(xué)的機(jī)電一體化學(xué)位。他是美國結(jié)構(gòu)化有機(jī)微粒系統(tǒng)工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 許多項(xiàng)目組的導(dǎo)師，并經(jīng)常組織粉體表征和加工領(lǐng)域的行業(yè)會議。作為美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會 (AAPS) 的"過程分析技術(shù)"焦點(diǎn)小組的前任主席，Tim是制藥技術(shù)編輯顧問委員會的成員，以及《歐洲藥物評論》雜志的行業(yè)專家組成員。Tim還是化學(xué)工程師學(xué)會"顆粒技術(shù)"特別興趣小組的委員會成員、ASTM負(fù)責(zé)粉體和松裝固體的特性和處理的D18.24小組委員會副主席，以及美國藥典 (USP) 通論 - 物理分析專家委員會 (GC-PA EC) 的成員。

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