近日，羅氏暫停了RNA藥物tominersen（RG6042）用于治療亨廷頓舞蹈癥（HD）的一項1期臨床試驗（BP40410）。據(jù)稱，此次試驗暫停的原因是發(fā)生了兩次鞘內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的嚴(yán)重副作用事件（SAE）。
BP40410是一項開放標(biāo)簽、適應(yīng)性多劑量臨床研究，旨在研究RG6042在腦脊液和血漿中的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)以及鞘內(nèi)給藥對HD患者的安全性和耐受性。研究入組20例25-65歲HD患者，將RG6042分為三個劑量等級，三組患者均通過鞘內(nèi)注射方式在第1天和第29天給予相同劑量水平藥物，以監(jiān)測患者腦脊液中亨廷頓蛋白突變體（mHTT）降低的時程和恢復(fù)曲線。主要終點(diǎn)為隨訪6個月內(nèi)患者腦脊液和血漿中RG6042的濃度、腦脊液中mHTT的濃度。次要終點(diǎn)為不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度、具有自殺意念或行為的參與者百分比、藥物抗體的發(fā)生率等。
此前一項針對RG6042為期15個月的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的初步數(shù)據(jù)顯示，約每兩個月一次的該藥物治療達(dá)到或超過了有關(guān)組織定義的mHTT蛋白降低水平，且耐受性好。一項I/II期臨床數(shù)據(jù)還指出，接受RG6042治療3個月后，患者腦脊液中mHTT蛋白水平平均降低40%，最高達(dá)60%，并有約70%的患者在最后測量時mHTT水平仍處于下降趨勢。此外，與健康對照者相比，HD患者腦電圖顯示的大腦活動異常低下，但是接受RG6042治療似乎可以逆轉(zhuǎn)大腦活動不足。
盡管沒有給出有關(guān)暫停試驗的詳細(xì)信息，但Clinicaltrials.gov網(wǎng)站顯示，嚴(yán)重不良安全事件與試驗藥物本身無關(guān)。該藥物的其他試驗也均未受到影響，其中包括一項國際III期試驗，該試驗有望在2022年提供主要數(shù)據(jù)。
SVB Leerink的分析師Mani Foroohar在給投資者的報告中寫道：“此次研究暫停不應(yīng)對GENERATION-HD1關(guān)鍵研究產(chǎn)生影響，因為這項關(guān)鍵研究是無需伴隨使用導(dǎo)管、通過鞘內(nèi)注射進(jìn)行給藥的。這次這項規(guī)模較小的研究被暫停，或推動羅氏修改方案，以減少導(dǎo)管使用在患者體內(nèi)的時間，或改善程序技術(shù)。”
倫敦大學(xué)學(xué)院臨床神經(jīng)病學(xué)教授、UCL亨廷頓氏病中心主任、Tominersen臨床試驗研究人員Sara Tabrizi在2月的計劃更新中曾表示，“Ionis、羅氏和HD研究界將繼續(xù)為這種無法治愈并最終致命的疾病尋求可能有效的治療方法。盡管還有許多工作要做，但目前已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步。”
HD是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，目前還沒有治愈的方法。在美國，約有41,000例有癥狀的HD患者，超過200,000人有遺傳疾病的風(fēng)險。HD的癥狀被描述為類似于肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥，會逐漸喪失智力和身體控制能力。該病通常出現(xiàn)在30-50歲之間，并在10-25年內(nèi)惡化。最終，患者死于肺炎、心力衰竭或其他并發(fā)癥。
Tominersen由Ionis公司研發(fā)，是一種反義藥物。反義藥物通常包含信使RNA（mRNA）非編碼鏈的一部分，而該mRNA可以將DNA轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。反義藥物附著在mRNA上并使其失活，從而阻止了特定基因攪動其編碼的任何蛋白質(zhì)。通常，HD患者第四號染色體上的亨廷頓基因中CAG三核苷酸序列的擴(kuò)增引起的，該序列會產(chǎn)生有毒蛋白質(zhì)，并在細(xì)胞內(nèi)逐漸聚集形成大分子團(tuán)，從而破壞大腦中的神經(jīng)元。Tominersen就是使用了反義藥物的作用機(jī)制，旨在減少導(dǎo)致亨廷頓氏病發(fā)生的亨廷頓蛋白產(chǎn)生。
2017年12月，羅氏支付了4,500萬美元從Ionis公司獲得在研藥物IONIS-HTTRX的許可權(quán)，將其重命名為RG6042。該藥是首個也是唯一一個被證實(shí)可減少亨廷頓蛋白的藥物，也是Ionis公司已證實(shí)在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有安全性和顯著靶向性的第二個反義RNA藥物，現(xiàn)在因給藥方式受到了研發(fā)沖擊。目前，羅氏最期待的應(yīng)該是該藥在其關(guān)鍵3期臨床中的表現(xiàn)了。
參考來源：Roche Suspends Early-Stage Huntington's Disease Trial After Catheter-related Infections
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