胰 腺導(dǎo)管腺癌是最為常見的胰 腺癌，據(jù)預(yù)測，2030年將成為癌癥相關(guān)死亡的第2大主要原因，這必將迫使研究人員進一步加大胰 腺癌藥物開發(fā)的力度，以及設(shè)計多種聯(lián)合用藥方案。但截至目前，以最新文獻統(tǒng)計，藥物研發(fā)進展仍較為緩慢，主要方向以靶向藥物開發(fā)為主，本文即統(tǒng)計當(dāng)前最新的靶向藥物研發(fā)狀態(tài)。

       胰 腺癌簡介

       胰 腺癌多種類型中，最為常見的是胰 腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）。近年，PDAC發(fā)病率正在上升，預(yù)計到2030年，有望成為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，并且預(yù)后很差，超過80％的患者在診斷時即為晚期，且5年總存活率約為7％。

       全身化療是局部晚期（LAPC）和轉(zhuǎn)移性（MPC）患者治療的主要手段，吉西他濱單藥治療已超過二十年，后一線FOLFIRINOX和紫杉醇/吉西他濱顯示出更好的療效；而靶向治療在PDAC的治療方案中，作用有限，故而臨床急需更有意義的新型治療方法。

       胰 腺癌亞型分類

       表觀遺傳學(xué)一些研究證明，PDAC顯示了明確的分子異質(zhì)性。當(dāng)前研究認為，其分子亞型根據(jù)不同生物學(xué)特征和預(yù)后相關(guān)性，可分為4種，即“鱗狀、胰 腺祖細胞、免疫原性、異常分化的內(nèi)外分泌或ADEX”，這是基于胰 腺的重要轉(zhuǎn)錄因子和下游靶標(biāo)在譜系分化中的差異表達而分類的。

       而最近，癌癥基因組研究網(wǎng)絡(luò)對PDAC進行了基因組研究，結(jié)合PDAC轉(zhuǎn)錄/蛋白質(zhì)組學(xué)的綜合表征，確定了兩種主要的亞型：“基底樣/鱗狀”和“經(jīng)典/胰 腺祖細胞”。

       鱗狀亞型，主要涉及炎癥、缺氧、代謝、TGF-β信號傳導(dǎo)、MYC途徑活化、自噬、TP53和KDM6A突變、TP63轉(zhuǎn)錄（ΔNp63）等，鱗狀亞型被認為是獨立的不良預(yù)后因素。

       胰 腺祖細胞亞型，特征為胰 腺內(nèi)胚層高水平轉(zhuǎn)錄，PDX1是所有胰 腺細胞類型形成中的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之一，起致癌作用。此外，胰 腺癌基因KRAS的表達也導(dǎo)致PDX1表達增加。

       胰 腺癌分子信號通路/重要靶點

       許多經(jīng)典的酪氨酸激酶受體在胰 腺癌中起重要作用，包括表皮生長因子受體（EGFR），成纖維細胞生長因子受體（FGFR），胰島素樣生長因子受體（IGFR），原肌球蛋白受體激酶（TRK），血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）。而其他信號通路，有WNT/β-CATENIN、NOTCH、ROBO/SLIT等。

       EGFR

       PDAC超過90%檢測出EGFR過表達，且在PDAC復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。臨床數(shù)據(jù)提示，EGFR上調(diào)可能與更為惡性的腫瘤行為及術(shù)后更高的疾病復(fù)發(fā)率相關(guān)。

       FGF/FGFR

       成纖維細胞生長因子（FGF）/FGFR途徑在PDAC進展期起關(guān)鍵作用，F(xiàn)GFR1和FGFR2在PDAC中均過表達，且與晚期腫瘤分期和生存期較短相關(guān)。同時，腫瘤組織中FGF和FGFR水平升高與腫瘤組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）上調(diào)和酪氨酸蛋白硝化有關(guān)，一定程度上證明氧化應(yīng)激會參與FGF途徑介導(dǎo)的PDAC的進程。

       IGF/IGFR

       胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和IGF1R的高表達，與PDAC惡化程度和較短生存期相關(guān)，且IGF1R和EGFR的共表達與PDAC的不良生存率顯著相關(guān)。此外，PDAC患者血清中IGF-1含量很高，并可以與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBPs）結(jié)合。近期研究表明，高IGF-1/低IGFBP-3濃度可能與PDAC高風(fēng)險、進展快、預(yù)后不良相關(guān)。

       TRK

       TRK基因融合，可導(dǎo)致下游通路激活，腫瘤細胞活化、增殖，這種情況以及ROS1融合在胰 腺癌中相對很少見，但實際發(fā)生率并無標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計。對47個切除的PDAC樣本的研究表明，與正常的相鄰組織比較，TRK受體表達增加了66％。

       VEGF/VEGFR

       血管內(nèi)皮生長因子VEGF（多肽），通過結(jié)合VEGFR-1和VEGFR-2促進內(nèi)皮細胞增殖。據(jù)報道，PDAC樣品中VEGF mRNA的高表達，與高微血管密度和疾病進展相關(guān)。

       WNT/β-catenin

       Wnt/β-catenin通路參與許多細胞功能，例如干細胞的再生，等。PDAC超過65%會發(fā)生Wnt途徑的異常激活。最近有研究表明，Wnt信號的激活很容易導(dǎo)致PDAC的惡性發(fā)展。

       NOTCH

       有證據(jù)表明，Notch在胰 腺腫瘤發(fā)生中起重要的致癌作用。研究發(fā)現(xiàn)Notch信號通路可以直接上調(diào)Snail-1和Slug，從而誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。

       ROBO/SLIT

       ROBO/SLIT與細胞粘附、增殖和存活相關(guān)；大約1/3的PDAC患者中顯示出SLIT-ROBO基因突變，但經(jīng)常被甲基化掩蓋。

       TGF-β

       TGF-β具有抑癌基因的作用，但它可以促進癌細胞的血管生成和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，是最重要的EMT誘導(dǎo)因子之一；TGF-β的信號傳導(dǎo)是通過關(guān)聯(lián)SMAD2/3/4一系列靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)而完成。

       Hh

       Hh信號通路在胚胎發(fā)育和成人組織維持中具有關(guān)鍵作用。它的失調(diào)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，且70％的PDAC中發(fā)現(xiàn)其過表達，從而促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。重要的是，健康的胰 腺中不存在sHh配體的過表達。此外，一些報道表明Hh途徑的激活會誘導(dǎo)干細胞標(biāo)志物，并參與EMT活化。

       NRG1

       NRG1是與ERBB3和ERBB4酪氨酸激酶受體相互作用的配體，可刺激下游信號通路。在PDAC中，NRG1融合可充當(dāng)致癌驅(qū)動因子，導(dǎo)致NRG1-EGF結(jié)構(gòu)域的更高表達并增加與ERBB2/ERBB3受體復(fù)合物的親和力。最新數(shù)據(jù)顯示，ERBB抑制劑（例如afatinib和erlotinib）在NRG1重排的PDAC患者中具有明顯的療效。

       靶標(biāo)最新臨床試驗進展

       MEK抑制劑

       曲美替尼，為選擇性MEK1/2抑制劑，通過抑制S217上MEK的Raf磷酸化，來抑制MEK依賴性ERK磷酸化和MEK1/2活化。一項隨機、雙盲的II期臨床試驗評價了160名MPC患者一線使用“吉西他濱+曲美替尼”VS“吉西他濱+安慰劑”的療效，結(jié)果組間的OS和PFS無明顯差異；當(dāng)前值得期待的臨床試驗為“ribociclib+曲美替尼”（NCT02703571）以評價在LAPC或MPC中的療效。另，selumetinib的一項II期臨床也在進行中。

       IGFR抑制劑

       Ganitumab是一種IGF1R單克隆抗體，可阻止IGF-1和IGF-2與其受體結(jié)合。一項II期隨機試驗評價了125名MPC患者“吉西他濱+Ganitumab”vs“吉西他濱+conatumumab”vs“吉西他濱+安慰劑”的療效，結(jié)果顯示Ganitumab組的OS和PFS得到了明顯的改善；另一項II期隨機/雙盲/安慰劑對照試驗評價了一線使用“nab-紫杉醇/吉西他濱+istiratumab”VS“nab-紫杉醇/吉西他濱”的療效，結(jié)果顯示mOS與mPFS無顯著性差異。

       mTOR抑制劑

       一項II期臨床評價了依維莫司單藥用于治療吉西他濱難治型MPC患者的療效，雖耐受性較好，但臨床療效不明顯。另一項I/II期研究給予LAPC和MPC患者聯(lián)合使用“吉西他濱+替西羅莫司”，雖副作用可控，但仍未顯示出明顯的臨床療效。

       TRK抑制劑

       在探索TRK抑制劑的試驗中獲得了令人鼓舞的結(jié)果。2018年，一項研究將55名入組過larotrectinib治療方案的患者進行了重新入組：I期入組成人，I/II期納入兒童，II期納入成人和青少年；這些患者有多種涉及TRK陽性的實體瘤，唯一的PC患者表現(xiàn)了部分應(yīng)答，但可惜未能達到預(yù)期的PFS。另兩項I期研究評價了entrectinib在不同實體瘤（含PC）的安全性和有效性，結(jié)果顯示entrectinib耐受良好，在TRK相關(guān)的實體瘤中ORR達到了100%。

       NOTCH抑制劑

       在PDAC患者中研究了針對NOTCH通路的多種藥物，如抗DLL4抗體demcizumab、Notch2/3受體抑制劑tarextumab；兩種γ-分泌酶抑制劑RO4929097和MK-0752。一項雙盲/三臂/隨機的II期臨床研究顯示，分別使用“吉西他濱+nab-紫杉醇+安慰劑”vs“吉西他濱+紫杉醇+demcizumab”用于MPC患者的一線治療，結(jié)果顯示demcizumab組耐受性較好但mPFS和mOS未見顯著性差異。另兩項II期臨床（藥物分別為tarextumab、RO4929097）未給出積極的臨床數(shù)據(jù)。

       TGF-β抑制劑

       Galunisertib，為首個口服有效的I型TGF-β受體（ALK5）抑制劑；一項Ib/II多中心臨床試驗以評價Galunisertib在LAPC和MPC患者中的療效，分組為“吉西他濱+Galunisertib”vs“吉西他濱+安慰劑”，結(jié)果顯示Galunisertib組的mOS為8.9個月，而安慰劑組為7.1個月。另一項研究涉及藥物TGF-β抑制劑、PD-L1單抗durvalumab（NCT02734160）的I期正在進行中。

       Hn抑制劑

       IPI-926，一個潛在的SMO跨膜蛋白抑制劑；一項多中心Ib臨床研究聯(lián)合使用FOLFIRINOX和IPI-926，以評價LAPC和MPC患者的療效，結(jié)果顯示其ORR為67%，同時接受IPI-926維持治療（即使停止使用FOLFIRINOX）的患者其體內(nèi)CA19-9水平顯示下降?？上У氖?，另一項II期試驗（IPI-926+吉西他濱）臨床療效不佳，導(dǎo)致試驗早早關(guān)閉。

       PARP抑制劑

       一項II期研究的數(shù)據(jù)初步表明，PARP抑制劑olaparib對23例BRCA1/2突變型PDAC患者的病情，可以得到一定的控制。而另一項III期POLO試驗（國際多中心/隨機/雙盲/安慰劑對照）證明，經(jīng)歷16周一線鉑劑化療后，olaparib可繼續(xù)維持治療，且與安慰劑對照得到明顯的效果（7.4個月vs3.8個月），同時安全性較好。另一項臨床試驗（RUCAPANC）研究了rucaparib在難治性BRCA1/2突變型LAPC和MPC中的療效和安全性，結(jié)果表明：19名患者中有4名獲得了緩解，疾病控制率為31.6％。其他PARP抑制劑，如Veliparib，針對于LAPC和MPC也處于II期臨床當(dāng)中。

       小結(jié)

       盡管對于胰 腺癌的藥物開發(fā)，全球一直在進行當(dāng)中，但至今仍未獲得令人興奮的信息，這與阿爾茨海默治療藥物的進展所帶來的感觸，頗為類似。

       胰 腺癌當(dāng)前的常規(guī)治療，仍以細胞毒 藥物一線治療為主，預(yù)后極差，而且各項指標(biāo)均令人沮喪。靶向藥物的開發(fā)，一直在進行當(dāng)中，但被納入指南的僅為十多年前獲批的厄洛替尼，其他數(shù)百個替尼類藥物均未有明顯建樹（當(dāng)前值得關(guān)注的方向為PARP抑制劑）。而近年來火熱的免疫療法PD-1/PD-L1單抗，對于微環(huán)境復(fù)雜的胰 腺癌來說，也是遇到了極大的困境?？傊?腺癌藥物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，當(dāng)下仍舉步維艱！