3月26日，百時美施貴寶（BMS）公司宣布，美國FDA批準(zhǔn)Zeposia(ozanimod)于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥(RMS)，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型疾病和活動性繼發(fā)性進展性疾病。Zeposia是唯一一款能為RMS患者提供一種起始階段用藥選擇、無需進行基因檢測、也無需患者進行基于標(biāo)簽的首次劑量觀察的鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，每日口服一次給藥。這款創(chuàng)新療法日前被全球性專業(yè)咨詢服務(wù)公司科睿唯安（Clarivate Analytics）列為今年可能上市的11款潛在重磅新藥之一。
多發(fā)性硬化（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病。它的重要特征是人體中的免疫細(xì)胞攻擊保護神經(jīng)的髓鞘，導(dǎo)致髓鞘的損傷和脫落。而髓鞘就像保護導(dǎo)線的塑料套一樣，起到保護神經(jīng)和絕緣的作用，促進神經(jīng)信號沿著神經(jīng)的快速傳導(dǎo)。髓鞘的不斷受損會導(dǎo)致神經(jīng)傳遞的電信號無法正常傳播。MS患者可能因此出現(xiàn)視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等癥狀。
全球大約有250萬MS患者，而女性患病風(fēng)險是男性的2-3倍。在中國，多發(fā)性硬化處于罕見病，約有超過3萬名患者深受其困。2018年5月，在中國《第一批罕見病目錄》中，多發(fā)性硬化被納入其中。
Zeposia是一款第二代口服選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑。S1P在控制淋巴細(xì)胞進出淋巴結(jié)方面起到重要的作用。在血循環(huán)和淋巴循環(huán)系統(tǒng)中流動的淋巴細(xì)胞會不斷進出淋巴結(jié)，而S1P是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞遷移出淋巴結(jié)的信號。如果S1P受體的功能受到影響，淋巴細(xì)胞會因為無法識別遷移出淋巴結(jié)的信號，而在淋巴結(jié)中大量駐留。這因此會降低能夠遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，攻擊髓鞘的炎癥性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，降低髓鞘的損傷。這一發(fā)現(xiàn)也讓S1P受體成為治療MS的熱門靶點。
基于這一原理開發(fā)的第一代S1P受體調(diào)節(jié)劑是諾華（Novartis）公司開發(fā)的芬戈莫德（Fingolimod，英文商品名為Gilenya）。它在2010年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，在2018年下半年，它被中國國家藥品監(jiān)督管理局納入第一批《臨床急需境外新藥名單》。2019年7月12日，該藥物中國正式獲批用于治療10歲及以上患者的復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）的治療。
雖然芬戈莫德在緩解MS發(fā)作方面表現(xiàn)出了顯著療效，但是它也具有較高的毒副作用。原因是S1P受體是一個受體家族，包含從S1P受體1（S1PR1）到S1P受體5（S1PR5）5種亞型。S1PR1是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞離開淋巴結(jié)的主要受體，而其它受體亞型具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性，以及心臟搏動頻率等作用。芬戈莫德對S1P受體的調(diào)節(jié)功能沒有選擇性，因此它可能導(dǎo)致心動過緩和黃斑水腫等嚴(yán)重副作用。
為了克服這些副作用，多家醫(yī)藥公司著手開發(fā)第二代選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑。Zeposia就是這樣一款第二代S1P受體調(diào)節(jié)劑。它能夠有選擇性地與S1PR1和S1PR5受體亞型結(jié)合，在降低血液和淋巴循環(huán)中的淋巴細(xì)胞數(shù)目，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)的同時，降低可能出現(xiàn)的副作用。
這款療法的半衰期為19個小時，允許每日服用一片。由于它的半衰期不長，意味著患者停藥之后，血液和淋巴循環(huán)中的淋巴細(xì)胞數(shù)目能夠迅速回升。
此次新藥批準(zhǔn)，Zeposia治療MS患者的療效和安全性在兩項3期臨床試驗中得到了驗證。其中，在名為SUNBEAM的關(guān)鍵性3期臨床試驗里，不同劑量的ozanimod均顯著降低了患者的年復(fù)發(fā)率（ARR）。在另一項名為RADIANCE的關(guān)鍵3期臨床試驗中，研究人員們在為期2年的時間里也觀察到了較低的ARR。
目前，已有三款S1P受體調(diào)節(jié)劑獲得FDA批準(zhǔn)，除了前面提到的芬戈莫德和Zeposia以外，諾華公司開發(fā)的S1PR1/S1PR5調(diào)節(jié)劑西尼莫德（siponimod，英文商品名Mayzent也已在去年獲得FDA批準(zhǔn)。它還去年被中國國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評，有望早日造福中國MS患者。而楊森（Janssen）公司也在日前向FDA遞交了該公司的S1PR1調(diào)節(jié)劑ponesimod的新藥申請（NDA）。
我們期待這些創(chuàng)新療法能夠為MS患者提供更多的治療選擇，緩解他們的疾病進展。
參考資料：
[1] U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s ZEPOSIA? (ozanimod), a New Oral Treatment for Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. Retrieved March 26, 2020 from https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-bristol-myers-squibbs
[2] Chaudhry et al. (2017). Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators for the Treatment of Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics，doi: 10.1007/s13311-017-0565-4
[3] This physician-scientist develops potent new medicines…fast. Retrieved March 24, 2020, from https://www.scripps.edu/support-us/your-impact/scientist-profile-hugh-rosen/index.html
[4] Multiple Sclerosis Discovery -- Episode 49 with Dr. Hugh Rosen. Retrieved March 24, 2020, from http://msdiscovery.libsyn.com/multiple-sclerosis-discovery-episode-49-with-dr-hugh-rosen
[5] 降血糖、降血脂、抗癌... 盤點今年有望上市的11款潛在重磅藥, Retrieved March 24, 2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649991491&idx=1&sn=8f85ad71894907a2976edbb36aa8e7b7
原標(biāo)題：重磅！百時美施貴寶新一代S1P受體調(diào)控劑今日獲批，治療多發(fā)性硬化癥
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