慢性咳嗽突破：P2X3受體阻斷劑gefapixant兩個關(guān)鍵3期臨床成功

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作者：1°C 來源：CPhI制藥在線

2020-03-30

慢性咳嗽大部分與多種基礎(chǔ)疾病或是特定藥物使用相關(guān)，慢性咳嗽的標(biāo)準(zhǔn)療法一般關(guān)注的是基礎(chǔ)疾病的治療，因此，一直缺乏特異性治療方案。P2X3受體阻斷劑類藥物預(yù)計成為一個突破，揭開數(shù)十億美元市場。

2016年06月09日，默沙東斥資12.5億美元收購Afferent Pharmaceuticals，5億美元首付款，7.5億美元里程碑付款，此次收購默沙東獲得一款重要資產(chǎn)，即同類首款藥物P2X3受體阻斷劑gefapixant (AF-219)。

2020年03月17日，默沙東公布gefapixant兩項關(guān)鍵臨床試驗COUGH-1, COUGH-2頂線數(shù)據(jù)，Gefapixant (45 mg Twice Daily) vs. 安慰劑可顯著降低慢性咳嗽患者咳嗽次數(shù)，更為詳細(xì)的安全性和有效性數(shù)據(jù)仍待更新。

Gefapixant是首個公布3期臨床頂線數(shù)據(jù)的P2X3受體阻斷劑，同時預(yù)計成為首個獲批上市的P2X3受體阻斷劑，適應(yīng)癥慢性咳嗽。遺憾的是，由于藥物選擇性不夠強，P2X2/3異源二聚體的脫靶作用，Gefapixant有一個很讓人關(guān)注的副反應(yīng)，即出現(xiàn)了高比例的味覺障礙。新一代P2X3受體阻斷劑最重要的一個便是提高藥物對P2X3同源二聚體的選擇性。

一．慢性咳嗽與多種疾病相關(guān)：P2X3是肺和食道感覺神經(jīng)元重要通路

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外界刺激(香水、冷空氣、運動、壓力等) 可引起 ATP釋放，從而作用于P2X3受體，刺激咳嗽。

慢性咳嗽：65%為女性年齡50-60歲與哮喘、過敏性鼻炎、ACEI類藥物等相關(guān)

慢性咳嗽

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慢性咳嗽發(fā)病人群，病因(相關(guān)疾病、相關(guān)藥物)，可以總結(jié)為：

o 癥狀持續(xù)8周以上；

o 平均年齡，50-60歲；65%為女性；

o 相關(guān)肺部疾病，哮喘，COPD, 支氣管擴張，IPF；

o 過敏性鼻炎，胃食管反流

o ACEI類藥物使用

o 不明原因

但是，慢性咳嗽特異性治療藥物仍缺乏，標(biāo)準(zhǔn)療法關(guān)注在哮喘、過敏性鼻炎等基礎(chǔ)疾病等治療。

二．P2X3慢性咳嗽是一個確證靶點藥物高選擇性是一個重要考量

P2X3受體阻斷劑gefapixant的2期臨床數(shù)據(jù)支持P2X3受體阻斷劑用于慢性咳嗽治療，gefapixant最新的2項關(guān)鍵3期臨床試驗繼續(xù)確證了P2X3受體阻斷劑的臨床獲益。

P2X3受體阻斷劑

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50 mg-gefapixant vs. 安慰劑，咳嗽次數(shù)降低37%，登記號NCT02612610，完成概念驗證；2020年03月17日，關(guān)鍵臨床試驗COUGH-1, COUGH-2頂線數(shù)據(jù)，進(jìn)一步確證了Gefapixant (45 mg Twice Daily) 能夠給慢性咳嗽患者帶來臨床獲益。

味覺障礙是gefapixant最值得關(guān)注的安全性問題

P2X3與P2X2/3--味覺障礙

味覺障礙