強(qiáng)生旗下楊森制藥近日宣布，評(píng)估Xarelto^®（利伐沙班）聯(lián)合阿司匹林在下肢血運(yùn)重建后有癥狀的外周動(dòng)脈疾?。≒AD）患者中進(jìn)行的VOYAGER PAD研究達(dá)到了其主要功效和主要安全性終點(diǎn)：與單獨(dú)使用阿司匹林相比，聯(lián)合療法可將主要不良肢體和心血管（CV）事件的風(fēng)險(xiǎn)降低15％，而TIMI1大出血的發(fā)生率相似。該結(jié)果在美國心臟病學(xué)會(huì)第69屆年度科學(xué)會(huì)議與世界心臟病學(xué)會(huì)（ACC.20 / WCC）上作為最新進(jìn)展進(jìn)行了介紹，并且同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上。

       VOYAGER PAD是唯一一個(gè)在該患者人群中觀察到雙重途徑抑制作用（抗凝劑和阿司匹林）顯示出顯著獲益的研究。這項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙盲3期研究入組了來自34個(gè)國家/地區(qū)542個(gè)研究站點(diǎn)的6,564例患者。符合條件的患者至少50歲，并已記錄有癥狀的下肢PAD。患者在最近10天內(nèi)成功進(jìn)行血運(yùn)重建后有癥狀PAD。65％的患者接受了血管內(nèi)手術(shù)治療，35％接受了手術(shù)治療。如果患者臨床不穩(wěn)定，出血風(fēng)險(xiǎn)增加或需要禁用的伴隨藥物（包括長期使用氯吡格雷），則將其排除在外。

       患者以1:1的比例隨機(jī)分配，并接受利伐沙班（每次2.5 mg，每天兩次）和阿司匹林（100 mg，每天一次）（n = 3,286）或單獨(dú)阿司匹林（100 mg，每天一次）（n = 3,278）的治療?；颊咧形浑S訪時(shí)間為28個(gè)月，主要終點(diǎn)是主要的不良肢體和CV事件綜合結(jié)果，包括急性肢體缺血、因血管原因而導(dǎo)致的大截肢、心臟病發(fā)作（心肌梗塞）、缺血性中風(fēng)或CV致死。根據(jù)TIMI分類，主要安全終點(diǎn)為大出血。

       結(jié)果顯示，在主要療效終點(diǎn)方面，與單獨(dú)使用阿司匹林相比，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林顯著降低了嚴(yán)重不良肢體和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。研究人員觀察到，特別是僅服用阿司匹林的患者中有近五分之一出現(xiàn)嚴(yán)重的肢體不良或CV事件，但是添加利伐沙班后，這種嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了15％。與單獨(dú)使用阿司匹林相比，利伐沙班/阿司匹林的三年發(fā)病率Kaplan-Meier（KM）估計(jì)分別為17.3％和19.9％（HR=0.85；p=0.009）。

       在主要安全終點(diǎn)方面，與單獨(dú)使用阿司匹林相比，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組患者的TIMI大出血沒有顯著增加；利伐沙班/阿司匹林三年發(fā)病率的KM估計(jì)分別為2.65％和1.87％（HR=1.43；p=0.07）。值得注意的是，利伐沙班/阿司匹林組的顱內(nèi)出血事件數(shù)量較少（0.60％ vs. 0.90％；HR=0.78）、致命出血沒有增加（0.21％ vs. 0.21％；HR=1.02）。

       VOYAGER PAD的結(jié)果補(bǔ)充了3期臨床研究COMPASS的結(jié)果。COMPASS是迄今為止針對(duì)利伐沙班進(jìn)行最大規(guī)模臨床研究，共納入27,395例慢性冠心病（CAD）和/或PAD患者。該研究達(dá)到了其主要功效終點(diǎn)，且由于療效顯著，該研究已提前約一年停止。COMPASS研究還提示，與單獨(dú)使用阿司匹林相比，聯(lián)合療法可顯著降低患有慢性PAD和/或CAD的患者發(fā)生重大心血管和肢體事件的風(fēng)險(xiǎn)。

       “雖然COMPASS研究確定了利伐沙班加阿司匹林對(duì)穩(wěn)定的PAD和CAD患者的療效，但對(duì)于下肢血運(yùn)重建后有癥狀PAD的患者（包括那些沒有CAD的患者）的策略存在重要的未解決的問題。”科羅拉多大學(xué)奧舒拉分?？屏_拉多大學(xué)安舒茲分校心血管醫(yī)學(xué)系醫(yī)學(xué)系主任馬克·博納卡博士說，“VOYAGER PAD研究表明，在PAD患者最容易發(fā)生這些嚴(yán)重事件的血運(yùn)重建后期間，利伐沙班加阿司匹林在預(yù)防最關(guān)鍵的血栓并發(fā)癥、不良肢體和心血管結(jié)局方面具有潛在的臨床實(shí)用性。”

       楊森制藥心血管與代謝全球治療領(lǐng)域主管James List表示：“EXPLORER研究計(jì)劃持續(xù)不斷地提供證據(jù)，證明Xarelto在幫助改變臨床實(shí)踐和心血管護(hù)理方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用?；贑OMPASS和VOYAGER PAD研究的發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為Xarelto聯(lián)合阿司匹林的雙途徑治療方案可能會(huì)改變PAD的管理方式。期待與美國FDA討論這些數(shù)據(jù)，并申請(qǐng)新的臨床適應(yīng)癥。”

       楊森制藥全球負(fù)責(zé)人Mathai Mammen博士認(rèn)為，Xarelto有望成為20年來對(duì)下肢血運(yùn)重建后PAD患者有益處的抗凝劑。

       PAD是一種常見的循環(huán)系統(tǒng)疾病，主要在血管狹窄減少了四肢（通常是腿部）的血液流動(dòng)時(shí)發(fā)生。PAD影響全球超過2億人，在美國影響約800萬人。該疾病是截肢的主要原因，導(dǎo)致致命和非致命的CV事件發(fā)生率很高。PAD開始時(shí)通常是無癥狀的，會(huì)發(fā)展為有癥狀的慢性疾病形式，癥狀嚴(yán)重時(shí)需要進(jìn)行血運(yùn)重建。當(dāng)前的PAD指南建議，單獨(dú)使用抗血小板治療，例如阿司匹林或氯吡格雷，以幫助預(yù)防血管重建后的CV事件。然而，在這些患者中，沒有特別指出可以預(yù)防截肢或急性肢體缺血的藥物。

       利伐沙班是一種高選擇性的直接作用因子Xa的抑制劑，起效迅速，可以同時(shí)抑制凝血酶原酶復(fù)合物中結(jié)合的游離Xa因子和Xa因子。抑制因子Xa會(huì)中斷凝血級(jí)聯(lián)的內(nèi)在和外在途徑，從而抑制凝血酶和血栓的形成。但利伐沙班不抑制凝血酶，也未證明對(duì)血小板有影響。

       利伐沙班由拜耳開發(fā)，于2011年在美國獲批上市，楊森制藥擁有在美國的銷售權(quán)。2018年10月，利伐沙班獲得FDA批準(zhǔn)用于降低PAD患者發(fā)生CV事件的風(fēng)險(xiǎn)，目前Xarelto已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)8項(xiàng)適應(yīng)癥，其中6項(xiàng)專門針對(duì)預(yù)防血凝，包括用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者預(yù)防靜脈血栓形成；深靜脈血栓形成和肺栓塞；非瓣膜性房顫成年患者降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)等。

       2019年，Xarelto在美國的總銷售額為23億美元，比上一年下降6.6％。強(qiáng)生表示，該藥物的銷售額持續(xù)下降應(yīng)該歸因于美國國內(nèi)處方藥銷售停滯、競爭加劇以及Medicare D部分的醫(yī)保規(guī)定。

       另一款Xa因子抑制劑輝瑞和百時(shí)美施貴寶的Eliquis（阿哌沙班，Apixaban）已提前一步在血液稀釋劑市場上占據(jù)地位，在市場份額方面首先于美國華法林替代品領(lǐng)域，然后超過了華法林本身，2019年的全球銷售額達(dá)到62億美元。Xarelto面對(duì)Eliquis等高性能血液稀釋劑的競爭，可謂艱難前行，希望新研究的積極證據(jù)能為Xarelto擴(kuò)大市場份額增加一些動(dòng)力。

       參考來源：

       1、Landmark Phase 3 VOYAGER PAD Study of XARELTO® (rivaroxaban) Plus Aspirin Shows Significant Benefit in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease (PAD) after Lower-Extremity Revascularization

       2、Landmark Phase 3 VOYAGER PAD Study of XARELTO® (rivaroxaban) Plus Aspirin Shows Significant Benefit in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease (PAD) after Lower-Extremity Revascularization

       3、ACC: J&J, Bayer's blood thinner Xarelto scores in artery disease post-surgery