人體免疫系統(tǒng)有三道防線，第一道是由皮膚和黏膜構(gòu)成的外部屏障，第二道是由體液中殺菌物質(zhì)和吞噬細(xì)胞組成的先天性免疫，第三道是由免疫器官和免疫細(xì)胞組成的后天性免疫。對(duì)于癌癥這類由機(jī)體內(nèi)部細(xì)胞病變產(chǎn)生的疾病，先天性免疫成為機(jī)體對(duì)抗癌癥的首道防線。

       自然殺傷細(xì)胞（NK）是先天性免疫中最重要的免疫細(xì)胞之一，能夠消除被病毒感染或癌變的細(xì)胞，是機(jī)體抵御多種疾病時(shí)的關(guān)鍵角色。不同于T細(xì)胞、B細(xì)胞互相聯(lián)動(dòng)的特異性免疫，NK細(xì)胞的工作是獨(dú)立且不受MHC限制的。簡(jiǎn)單地理解，就是這種細(xì)胞不需適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的特殊調(diào)遣，也不需要其他細(xì)胞或抗體的配合，遇到異常細(xì)胞時(shí)自身就能獨(dú)立進(jìn)行識(shí)別和攻擊（非特異性），且殺傷力巨大。

       在抗癌治療上面，除了熱門(mén)的CAR-T療法，NK細(xì)胞的過(guò)繼免疫治療也是非常有應(yīng)用前景的療法之一，這不僅歸功于NK細(xì)胞的強(qiáng)殺傷力，還離不開(kāi)NK細(xì)胞的特殊屬性——不受MHC限制，異體NK細(xì)胞不會(huì)引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，也就意味著現(xiàn)成的NK細(xì)胞不需要進(jìn)行基因編輯、患者也不會(huì)要服用抑制劑藥物便可以直接接受異體NK細(xì)胞的輔助抗癌治療。

       而在近年的研究成果中發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞還能夠輔助多種抗體進(jìn)行特異性抗癌治療，增加抗癌療效，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中起到了至關(guān)重要的作用。基于NK細(xì)胞在抗癌中的諸多優(yōu)勢(shì)，NK細(xì)胞制品的制備也成為了一大熱門(mén)的賽道。

       但是制備N(xiāo)K細(xì)胞需要穩(wěn)定的工藝，NK細(xì)胞制品的純度直接關(guān)系著后續(xù)NK細(xì)胞輔助療法的療效，目前市面上大多數(shù)的NK細(xì)胞制品純度都在70%左右，北京時(shí)合生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱：時(shí)合生物）通過(guò)升級(jí)工藝，實(shí)現(xiàn)高純度人NK細(xì)胞注射液（hpNK）的制備，根據(jù)該公司總經(jīng)理程源博士介紹，目前時(shí)合生物的NK細(xì)胞制品純度能夠達(dá)到90%以上。

       NK細(xì)胞的臨床價(jià)值：配合不同抗體進(jìn)行ADCC聯(lián)合治療

       MHC是T細(xì)胞判別敵我的關(guān)鍵物質(zhì)，而狡猾的癌細(xì)胞已經(jīng)學(xué)會(huì)通過(guò)下調(diào)MHC的表達(dá)來(lái)逃避T細(xì)胞的打擊。NK細(xì)胞作為先天免疫系統(tǒng)的主要部分則是通過(guò)非自我或是自失效應(yīng)（missing-self）來(lái)識(shí)別目標(biāo)，即便入侵微生物的表面沒(méi)有MHC，被病毒感染的宿主細(xì)胞會(huì)在細(xì)胞表面表現(xiàn)出低水平的MHC，或是腫瘤細(xì)胞會(huì)下調(diào)MHC，這些都會(huì)引起NK細(xì)胞的進(jìn)攻。

       除了能夠天然殺傷腫瘤細(xì)胞，NK細(xì)胞表面的FcR片段還能夠與抗體的Fc片段結(jié)合，定向殺死與抗體Fab段特異性識(shí)別的感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，這個(gè)過(guò)程被稱之為抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**作用（ADCC，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）。

       目前，已有研究開(kāi)展NK細(xì)胞與美羅華（Rituximab利妥昔單抗）、赫賽?。═rastuzumab曲妥珠單抗）、愛(ài)必妥（Cetuximab西妥昔單抗）等大量ADCC增強(qiáng)型腫瘤標(biāo)記單抗的臨床試驗(yàn)，NK細(xì)胞可以和免疫調(diào)節(jié)單抗（aPD-1/aPD-L1）聯(lián)合使用，提高這些單抗的有效率。

       時(shí)合生物已經(jīng)擁有多項(xiàng)可以高特異性地?cái)U(kuò)增人NK細(xì)胞的專利，可制備高純度的人NK細(xì)胞制品，在多項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)上領(lǐng) 先國(guó)內(nèi)外同類技術(shù)和產(chǎn)品。公司摒棄了以基因轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)染的方式處理NK細(xì)胞，而是采取蛋白質(zhì)因子調(diào)控的手段來(lái)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行操作，從而獲得更高活力的NK細(xì)胞。

       NK細(xì)胞作為先天免疫系統(tǒng)的主要部分，也是獲得性免疫的有力補(bǔ)充。時(shí)合生物提供的高純度人NK細(xì)胞注射液（hpNK）能夠成為一二線治療方案的補(bǔ)救手段，惠及更多的患者。

       時(shí)合生物的hpNK：兼具高純度與高活力，操作簡(jiǎn)單易分析

       程源博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，時(shí)合生物提出開(kāi)發(fā)的首要目標(biāo)就是盡可能地提高最終產(chǎn)品中NK細(xì)胞的純度。基于對(duì)NK細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)過(guò)程的了解，以及對(duì)起始原料中其他成分細(xì)胞的研究，時(shí)合生物進(jìn)行了多項(xiàng)因素的DOE開(kāi)發(fā)，從實(shí)際應(yīng)用的角度進(jìn)行選擇，最后固化NK細(xì)胞制備的工藝流程。

       時(shí)合生物的hpNK細(xì)胞技術(shù)已經(jīng)得到充分驗(yàn)證，具備極高特異性擴(kuò)增，無(wú)需磁珠篩選。操作簡(jiǎn)便，無(wú)包被清洗步驟、無(wú)血清、無(wú)動(dòng)物源成分、無(wú)飼養(yǎng)層細(xì)胞，NK細(xì)胞純度大于90%，細(xì)胞活率大于95%，且NK細(xì)胞能夠擴(kuò)增到400倍至1000倍，總數(shù)達(dá)到3E9至1E10，便于分析，使用安全。

       時(shí)合生物的NK細(xì)胞能夠保持和正常體細(xì)胞一致的生命周期，保證在1個(gè)月到3個(gè)月完成細(xì)胞自然凋亡，與國(guó)外同樣做原代NK細(xì)胞的醫(yī)療企業(yè)相比，時(shí)合生物的技術(shù)指標(biāo)更領(lǐng)先，也就是NK細(xì)胞的純度更高，工藝簡(jiǎn)單，標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)讓價(jià)格更加合適。國(guó)內(nèi)也有其他公司以其他方式獲取NK細(xì)胞，但與之相比，時(shí)合生物有比較完整的基礎(chǔ)研究和臨床前研究數(shù)據(jù)，沒(méi)有使用飼養(yǎng)層細(xì)胞的技術(shù)，CD16+比率更高。

       目前，時(shí)合生物已經(jīng)開(kāi)始了NK細(xì)胞在肝病上的臨床應(yīng)用研究，聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)單抗（aPD-1／aPD-L1）治療肝癌，安全性已經(jīng)有證明，有效性數(shù)據(jù)正在收集中。

       硬實(shí)力團(tuán)隊(duì)：瞄準(zhǔn)腫瘤聯(lián)合療法，臨床研究正在積極推進(jìn)中

       程源博士是中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士，后加入紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）進(jìn)行博士后研究，曾在博厚醫(yī)療、安美捷生物等多家醫(yī)療公司擔(dān)任總經(jīng)理，也曾擔(dān)任過(guò)美國(guó)生命技術(shù)公司（Life Technologies）資深科學(xué)家以及捷克舒迪安（Sotio）的首席運(yùn)營(yíng)官。目前，程源博士兼任時(shí)合生物總經(jīng)理和首席科學(xué)家。

       時(shí)合生物團(tuán)隊(duì)的科學(xué)顧問(wèn)胡天惠博士是廈門(mén)大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，長(zhǎng)期從事腸道腫瘤方向的診斷治療及其臨床研究工作。胡天惠博士有兩個(gè)主要研究方向：一是通過(guò)研究消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的具體分子機(jī)理；二是新型腸癌診斷試劑與治療藥物的開(kāi)發(fā)。同時(shí)在基因、蛋白水平上尋找胃腸道腫瘤的早期診斷標(biāo)志物，為胃腸道腫瘤的診斷提供新思路和新方法。

       “新的治療藥物和治療方案不斷涌現(xiàn)，在一些困難癌癥種類上的狀態(tài)已大有改觀。但仍有巨大的迫切的需求未被滿足。”程源博士表示，“時(shí)合生物瞄準(zhǔn)靶向治療和聯(lián)合治療，多靶向性ADCC的藥理藥效明確，使用時(shí)機(jī)提前，應(yīng)用面廣。有望成為一二線治療方案的補(bǔ)救和輔助方案。”

       公司將繼續(xù)發(fā)揮細(xì)胞因子誘導(dǎo)分化技術(shù)上的優(yōu)勢(shì)，開(kāi)發(fā)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)低的體細(xì)胞制品，探索新的聯(lián)合治療方案，旨在解決眼下腫瘤微環(huán)境難題。程源博士透露，公司近期將在北京一家一流的腫瘤醫(yī)院展開(kāi)的一項(xiàng)IIT研究，而且在濟(jì)南已經(jīng)開(kāi)展了2項(xiàng)臨床研究。

       據(jù)悉，時(shí)合生物已經(jīng)啟動(dòng)了新一輪融資計(jì)劃，計(jì)劃募集資金1000萬(wàn)至3000萬(wàn)人民幣，融資所得主要用于推進(jìn)該公司旗下的2個(gè)臨床研究項(xiàng)目。