自新冠病毒SARS-CoV-2的基因序列于2020年1月11日公布以來，全球范圍的科研人員都在加速開發(fā)針對COVID-19的**。4月9日，流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）在Nature Review Drug Discovery發(fā)表了一篇文章，對正在開發(fā)的115個針對COVID-19的候選**項目研發(fā)狀況進行了介紹。
115個COVID-19候選**，5個已進入臨床階段
截至2020年4月8日，全球范圍內(nèi)已有115個針對COVID-19的候選**研究項目(圖1)，其中78個項目研發(fā)狀態(tài)為活躍，37個項目研發(fā)狀態(tài)尚不確定。目前，已有五款候選**進入到臨床開發(fā)階段，它們分別是：Moderna公司的mRNA-1273、康希諾生物的Ad5-nCoV、Inovio公司的INO-4800、深圳市免疫基因治療研究院的LV-SMENP-DC和病原特異性aAPC(詳情見表1)。此外，在78個活躍的研究項目中，有73個目前處于探索或臨床前階段。許多**開發(fā)商已經(jīng)表示計劃在2020年開始人體試驗。
值得一提的是，康希諾生物4月9日剛發(fā)布公告稱，根據(jù)1期臨床試驗的初步安全數(shù)據(jù)，該公司與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所計劃于近期在中國展開Ad5-nCoV的2期臨床試驗。
表1：進入臨床階段的COVID-19候選**
“齊頭并進”的多樣化技術(shù)平臺
目前，研究人員正在用不同的技術(shù)平臺，齊頭并進開發(fā)COVID-19**，這些技術(shù)平臺包括核酸(DNA和RNA)、病毒樣顆粒、合成肽、病毒載體(復(fù)制型和非復(fù)制型)、重組蛋白質(zhì)、減毒病毒和滅活病毒(圖1)。
不同類型技術(shù)平臺開發(fā)的**，具有不同的優(yōu)勢。從表1中的候選**來看，基于DNA或mRNA的新型平臺在抗原操作和速度方面提供了極大的靈活性，例如，Moderna在新冠病毒序列鑒定僅兩個月后，就開始對其基于mRNA的**mRNA-1273進行臨床測試。而基于病毒載體的**可提供高水平的蛋白質(zhì)表達和長期穩(wěn)定性，并誘導(dǎo)強烈的免疫反應(yīng)。另外，目前已經(jīng)有針對其他疾病的重組蛋白**獲批上市，因此此類候選**可以利用現(xiàn)有的大規(guī)模生產(chǎn)能力。
▲圖1：COVID-19候選**（按技術(shù)平臺分）
注：探索性項目是指處于前期研究階段，尚未進行體內(nèi)試驗；臨床前項目是指正在處于體內(nèi)試驗和/或生產(chǎn)臨床試驗材料階段。（圖片來源：參考資料1）
佐劑技術(shù)也在新冠**的研發(fā)中得到了應(yīng)用。佐劑可以增強免疫應(yīng)答，并減少每劑**所需的抗原量，從而能生產(chǎn)更多劑量的**并提供給更多的人。到目前為止，至少有10個藥物開發(fā)商表示計劃開發(fā)針對COVID-19的佐劑**，包括葛蘭素史克（GSK）、Seqirus和Dynavax在內(nèi)的**開發(fā)企業(yè)已承諾將獲批的佐劑（分別為AS03、MF59和CpG 1018）提供給其他開發(fā)新型COVID-19**的研究人員。
目前，使用SARS-CoV-2抗原用于**開發(fā)的公開信息有限。在可獲得的信息中，大多數(shù)候選**旨在通過誘導(dǎo)針對病毒刺突（S）蛋白的中和抗體，阻止病毒通過人ACE2受體進入人體細胞。但是，尚不清楚用于不同候選**中的不同形式和/或變體的S蛋白彼此之間如何關(guān)聯(lián)，或它們與疾病的基因組流行病學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。SARS**開發(fā)的經(jīng)驗表明，不同抗原具有增強免疫力的潛力，雖然這點目前仍存在爭議，但可能與增強**的效果有關(guān)。
私營企業(yè)是**開發(fā)主力軍
在經(jīng)過確認的78個處于活躍研發(fā)狀態(tài)的候選**中，有56個（72％）由私營企業(yè)開發(fā)，其余22個項目（28％）由學(xué)術(shù)機構(gòu)、公共部門和其他非營利組織牽頭（圖2）。盡管一些大型跨國藥企（如楊森制藥、賽諾菲、輝瑞和葛蘭素史克）加入了COVID-19**的開發(fā)，但許多領(lǐng)先候選**的開發(fā)商仍是小型企業(yè)和/或缺乏大規(guī)模**生產(chǎn)經(jīng)驗的企業(yè)。因此，確保**生產(chǎn)與供應(yīng)能力滿足需求非常重要。
▲圖2：COVID-19**開發(fā)商（按類型和地區(qū)分）
注：對于合作研發(fā)**，地區(qū)指主要開發(fā)商的所在地。*代表中國除外。（圖片來源：參考資料1）
從地區(qū)來看，大多數(shù)COVID-19**開發(fā)項目在北美。在已確認的78個處于活躍狀態(tài)的候選**研究項目中，有36（46％）個在北美開展。中國，亞洲（不包括中國）和澳大利亞，以及歐洲各有14個（18％）（圖2）。不過，文章指出，中國開發(fā)新冠**數(shù)量有所增加，CEPI正在與中國科技部溝通確認它們的研究階段。
目前，處于活躍研發(fā)狀態(tài)的COVID-19候選**的主要開發(fā)者分布在19個國家/地區(qū)，這些國家合計占全球人口的四分之三以上。但是，目前尚無在非洲或拉丁美洲開發(fā)COVID-19候選**的公共信息，盡管這些地區(qū)也有**生產(chǎn)能力和監(jiān)管機構(gòu)。COVID-19的流行病學(xué)可能因地理位置而異，有效控制這種流行病可能需要南半球加強協(xié)調(diào)并參與**研發(fā)工作。
需要創(chuàng)新的**開發(fā)模式
就規(guī)模和速度而言，針對COVID-19大流行病的全球**研發(fā)工作是前所未有的?？紤]到新冠疫情的緊迫性，有跡象表明，到2021年初，可以在緊急情況下使用**或采取類似的緊急使用協(xié)議。與傳統(tǒng)**開發(fā)路徑相比，這將是一個根本性地轉(zhuǎn)變。因為傳統(tǒng)的**開發(fā)路徑平均需要10年以上的時間，即使加速開發(fā)的第一種埃博拉**也花了5年的時間。另外，COVID-19**的開發(fā)也意味著需要新的**開發(fā)模式，包括并行的開發(fā)階段、創(chuàng)新的監(jiān)管程序和擴大的生產(chǎn)能力等。
傳統(tǒng)**開發(fā)模式的行業(yè)基準數(shù)據(jù)顯示，獲得許可的**的損耗率（attrition rates）超過90%。正在用于COVID-19**的開發(fā)方法（其中涉及新的病毒靶標，通常還包括新穎的**技術(shù)平臺和新穎的開發(fā)模式）可能會增加與提供許可**有關(guān)的風(fēng)險，并且需要仔細評估有效性和每個步驟的安全性。為了評估**的效應(yīng)，研究人員正在開發(fā)針對COVID-19的特定動物模型，包括ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠、倉鼠、雪貂和非人類靈長動物。涉及活病毒的動物研究還需要生物安全3級（BSL-3）實驗室，這可能需要國際協(xié)調(diào)，以確保有足夠的實驗室供研究使用。
最后，文章強調(diào)，為了確?？梢陨a(chǎn)出足夠數(shù)量的有潛力的晚期研究階段的候選**，并公平地供應(yīng)給所有受影響地區(qū)，特別是資源匱乏的地區(qū)，這需要**開發(fā)商、監(jiān)管機構(gòu)、政策制定者、資助者、公共衛(wèi)生機構(gòu)和政府之間進行強有力的國際協(xié)調(diào)與合作。
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