新冠病毒令全球制藥業(yè)措手不及，盡管很多老藥被快速推進(jìn)臨床但目前尚無顯示可靠療效的藥物，全新藥物發(fā)現(xiàn)需要更漫長過程。其實在制藥業(yè)開始尋找藥物之前人體內(nèi)部的藥廠就已經(jīng)開始工作，這個藥廠的研發(fā)總監(jiān)就是干擾素。干擾素是50年代發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，是人體和其它生物體對抗微生物感染的第一道防線。細(xì)胞有多種檢測外源物質(zhì)的檢測系統(tǒng)如TLR、STING等會誘導(dǎo)干擾素的合成，干擾素分泌到細(xì)胞外與干擾素受體結(jié)合。但這以后的事情就非常復(fù)雜了、到現(xiàn)在科學(xué)家也只有支離破碎的了解。
干擾素通過JAK/STAT通路調(diào)控基因表達(dá)，據(jù)估計有10%的人體基因可能受干擾素的調(diào)控。但多數(shù)都影響有限，只有約幾十個是核心基因。其中絕大多數(shù)基因是表達(dá)增加、叫做干擾素刺激基因（ISG）。但也有部分基因受到干擾素抑制、叫干擾素抑制基因（IRG）。ISG表達(dá)的蛋白功能復(fù)雜多樣，也有部分ISG不表達(dá)蛋白、只轉(zhuǎn)錄成調(diào)控性RNA。這些蛋白或RNA抑制病毒與受體結(jié)合、胞飲進(jìn)入細(xì)胞、胞內(nèi)交通如轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核、轉(zhuǎn)錄、逆轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、到病毒顆粒的自組裝和釋放的每一步，想的遠(yuǎn)比科學(xué)家周到。這里面很多細(xì)節(jié)都未知、更極少有足夠數(shù)據(jù)可以作為藥物干預(yù)的靶點。但患者如果知道自己體內(nèi)有一個如此盡職盡責(zé)的藥廠已經(jīng)在合成上百種高度復(fù)雜藥物對抗新冠估計能減輕一點恐慌情緒，比如一個叫做viperin 的ISG功能之一是可以催化游離基氧化反應(yīng)合成變性核苷酸ddhCTP編入病毒RNA、終止RNA合成，這與瑞德西韋的設(shè)計思路一樣。干擾素也與免疫細(xì)胞聯(lián)絡(luò)，激活其它天然免疫系統(tǒng)和選擇性更高的后天免疫系統(tǒng)。
從干擾素如烽火臺一聲令下細(xì)胞就有如此復(fù)雜嚴(yán)密的反應(yīng)看，病毒與細(xì)胞的交戰(zhàn)不是一天兩天的事情了。當(dāng)年鏖戰(zhàn)急，現(xiàn)在似乎還能聞到火 藥味。多數(shù)患者憑借這個免費(fèi)藥廠提供的藥物就可以擊退病毒，但這個藥廠也有漏洞。而病毒無處不在、數(shù)目驚人、變異迅速，總有一款會找到干擾素系統(tǒng)的漏洞、今年的勝者就是新冠病毒。現(xiàn)代科技可以強(qiáng)化干擾素系統(tǒng)，最直接的辦法就是外源性干擾素。但因為系統(tǒng)注射干擾素安全窗口較小，目前除了乙肝、丙肝等少數(shù)病毒感染干擾素本身并無太大用武之地。上游機(jī)理如TLR、STING也同樣面臨治療窗口問題。另一個策略是通過其它機(jī)理選擇性強(qiáng)化ISG系統(tǒng)的某個短板，但可以想象面對如此復(fù)雜全面的化學(xué)防御系統(tǒng)目前的理解水平很難理性設(shè)計新藥。
一個意外發(fā)現(xiàn)是70年代合成的利巴韋林，這個藥物雖然自己對治療丙肝無效、但可以顯著增加干擾素的療效。在Sovaldi等高度靶向藥物出現(xiàn)之前干擾素/利巴韋林組合是丙肝的標(biāo)準(zhǔn)療法，但機(jī)理現(xiàn)在也不是很清楚。新冠這樣急性感染可能比丙肝的控制更復(fù)雜，因為干擾素想在有限的時間窗口內(nèi)找到合適的內(nèi)源性物質(zhì)組合終止感染就得有序合成多種物質(zhì)。這樣復(fù)雜過程中如果突然加入一劑高劑量能影響整個運(yùn)作（如干擾素自己）、或影響某一步的外源藥物很可能弄巧成拙，不僅對抗感染的ISG需要按一定次序表達(dá)、有些ISG還是促進(jìn)病毒感染的。在MERS的動物模型中就發(fā)現(xiàn)外源性干擾素的給藥時機(jī)對生存十分重要，早期給藥延長生存、后期給藥反而加重感染。
新冠來自動物界、最可能來自蝙蝠，對蝙蝠的基因組分析顯示它們的干擾素系統(tǒng)全天運(yùn)轉(zhuǎn)，所以百毒不侵。蝙蝠為避免長期高劑量干擾素傷害也表達(dá)一些應(yīng)對蛋白。溶瘤病毒是現(xiàn)在抗腫瘤藥物的一個重要方向，但目前已知因素中腫瘤干擾素系統(tǒng)是這些治療性病毒生存的最主要障礙。這些都說明細(xì)胞應(yīng)戰(zhàn)病毒來侵主要依靠ISG系統(tǒng)，干擾素可能是對抗新冠的一個主要突破口。隨著技術(shù)的進(jìn)步，有針對性地強(qiáng)化ISG短板、尤其針對新冠特異ISG的缺陷是個可以探索的方向。
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