每年的4月17日是“世界血友病日”，今年的主題為“援助+團結”。自血友病發(fā)現至今，患者壽命已由19世紀30、40年代的7~8歲，顯著提高到20世紀的70歲以上，且患者的生存質量大幅度提高。但大部分患者仍需要替代治療，周期長且價格昂貴；預計2027年，僅法/德/意/西/美5國的血友病藥物市場就將超過100億美元，隨著抗體藥物及基因療法的到來，這一“王室病”的傳統替代治療，會被新型療法升級換代嗎？
血友病小故事
《生命的起源》一書中曾介紹：歷史上英國女王維多利亞曾“導演”了一場大悲劇。由于女王是一位血友病基因攜帶者，她的兩個女兒也是攜帶者，并分別嫁給了俄國沙皇尼古拉二世和西班牙皇室，引發(fā)了當時無法救治的血友病，因此對俄國和世界歷史產生了深遠的影響……因為血友病的遺傳邏輯是隨X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，故男性為患者的概率較大，所以說，維多利亞女王親自“導演”了這一歷史悲劇……
血友病的真正發(fā)展歷史
由于是王室的原因，人們對于血友病的認知更多來源于上述歷史代表性事件。而血友病的真正研究歷程可追溯到公元2世紀，巴比倫人指出，如果經包皮環(huán)切手術，婦女連續(xù)失去了2個兒子，則可以免除對第3個兒子進行割禮，這高度暗示了血友病的出血癥狀！公元10世紀，類似于古巴比倫的規(guī)則，猶太教教士將此適用于已結婚2次的女人所誕下的兒子。
又幾個世紀之后，血友病真正的第一個現代醫(yī)學描述出現于1803年，當時美國醫(yī)師John Conrad Otto描述了幾個家庭中的一種遺傳性出血病，其中只有男性為出血者患者，并通過未受影響的女性遺傳；而在此之前，《薩勒姆公報》（位于美國馬薩諸塞州薩勒姆的周報）報道了一名19歲的男性，死于出血，而這種情況與他的5個兄弟相同。
1828年，德國醫(yī)生Johann Lukas Schönlein和他的學生Friedrich Hopff，首次記錄了“血友病”一詞，并在論文中稱之為“德國血友病”，而之所以稱之為“血友”，更多的是指“對血液的高度親和力”，當然這并不是我們今天描述疾病的方式。
再之后，代表性事件即為上文中的英格蘭女王維多利亞，“帶病”給了她的兒子利奧波德（Leopold），后者經常流血并在31歲死于腦溢血；而維多利亞的兩個女兒將此進一步擴散，成為了著名的“國王病”、“王室病”！
患血友病會怎樣？
血友病，可分為血友病A（hemophiliaA，HA）和血友病B（hemophiliaB，HB）兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相應的凝血因子基因突變引起。
HA和HB的臨床表現相似。主要表現為關節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可表現為胃腸道、中樞神經系統等內部臟器出血等。若反復出血，不及時治療可導致關節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。外傷或手術后延遲性出血是本病的特點。根據患者凝血因子活性水平，又可將血友病分成輕型、中度和重度。
血友病輕中重特點簡介
并非王室專有，血友病僅是罕見病的一種。
血友病的發(fā)病率沒有種族或地區(qū)差異。在男性人群中，血友病A的發(fā)病率約為1/5000，血友病B的發(fā)病率約為1/25000。所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B占15％～20％。女性血友病患者極其罕見。由于經濟等各方面的原因，血友病的患病率在不同國家甚至同一國家的不同時期都存在很大差異。
2018年《NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY》一篇文章報道，在EU5國家（包括法國、德國、意大利、西班牙和美國），HA患者近39,000人（其中40%為重癥），HB患者10,000人（近30%為重癥）。
血友病治療手段
目前的治療以替代治療為主，包括按需治療與預防治療。一旦出血，應盡早有效地處理血友病患者的出血，避免并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。HA的替代治療首選人基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無條件者可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。HB的替代治療首選人基因重組FⅨ制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復合物，無條件者可選用新鮮冰凍血漿等。
目前，凝血因子濃縮劑是治療血友病的首選。可由人體血液制造（稱為血漿源性產品)，也可使用攜帶人類凝血因子基因的基因工程細胞制造（稱為重組產品)。所有商業(yè)生產的血漿源性因子濃縮劑都經過血源性病毒去除或滅活處理，是現今使用的治療產品中風險最低者。
而冷沉淀來自血液中的血漿，含有較高濃度的凝血因子Ⅷ，但不含凝血因子IX。它能有效治療關節(jié)和肌肉出血，但由于未經過病毒滅活，有可能傳播血源性病毒，如HIV和肝炎病毒。
新鮮冷凍血漿，通過去除全血中的紅細胞，白細胞和血小板然后冷凍血漿制得。血漿含有凝血因子VIII和IX以及其它血液蛋白，用于治療某些無法獲得凝血因子濃縮劑的罕見出血性疾病。
抗體藥物發(fā)力，基因治療任重道遠
艾美賽珠單抗(Emicizumab)，2017年11月在美國上市，FⅨa和FⅩ的雙特異性抗體藥物，可以將激活天然凝血級聯所需的FⅨa和FⅩ聚集在一起，恢復HA患者的凝血反應，目前已獲批用于具有FⅧ抑制物的HA患者的預防治療。艾美賽珠單抗，是第一個被批準用于皮下注射治療血友病的藥物，也是第一個用于血友病的非因子藥物。
基因療法以治愈血友病的概念，近年非?；馃?！如BioMarin Pharmaceutical公司的III期候選valoctocogene roxaparvovec（BMN 270），以及Sangamo Therapeutics公司I/II期的SB-FIX。血友病基因療法被認為是一種潛在的治療方法，但其反應是可變的，載體劑量和因子反應之間沒有明確的關系。更重要的是，如果第一次輸注失敗，則數據表明不能將相同的載體用于第二次輸注。且基因療法的適用人群有一定的限制條件，風險系數不低。
血友病藥物市場前景
2017年，EU5國家（包括法國、德國、意大利、西班牙和美國）血友病藥物市場總銷售額超過60億美元。預計未來市場價值將大幅增長，到2027年將達到100億美元。
血友病研發(fā)管線的強勁表現，尤其是A型血友病療法的出色表現，有望為這一銷售增長做出巨大貢獻；且從患者人數來看，A型血友病比B型血友病更具商業(yè)吸引力。
雖然預計未來市場將會被新型治療手段所沖擊，但由于非因子藥物易發(fā)生的免疫反應，以及醫(yī)生、患者對因子藥物的熟悉度和滿意度，替代療法仍將是血友病治療過程中最主要的治療選擇。
參考文獻
1.中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協作組.血友病診斷與治療中國專家共識(2017年版).中華血液學雜志,2016,37(5):364-370.
2.中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協作組.凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物診斷與治療中國指南(2018年版).中華血液學雜志,2018,39(10):793-799.
3.SrivastavaA,BrewerAK,MauserBunschotenEP,etal.Guidelinesforthemanagementofhemophilia.Haemophilia,2013,19(1):e1-47.
4.BlanchetteVS,KeyNS,LjungLR,etal.Definitionsinhemophilia:communicationfromtheSSCoftheISTH.JThrombHaemost,2014,12(11):1935-1939.
5.ChristineA.Lee,ErikE.Berntorp,W.KeithHoots.Textbookofhemophilia.(thirdedition).WileyBlackwell.ISBN:978-1-118-39824-1.
6.英國女王“導演”的大悲劇. CNKI
7.《血友病圖解》宣教者指南
8.血友之家
9.NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nrd.2018.54
10.NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nrd.2018.70
11.The history of haemophilia – a short review. http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2013.10.020
12.《第一批罕見病目錄》
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