格列衛(wèi)（伊馬替尼）在2001年上市后，更多的制藥公司受到鼓舞，投入更多小分子腫瘤靶向藥物的研究，也逐漸成為攜帶特殊基因突變腫瘤治療的主流，高選擇性RET抑制劑將在2020年上市。

       RET原癌基因的發(fā)現(xiàn)和多靶點抑制劑的運用

       RET（Rearranged during transfection）基因首次于1985年在重組人淋巴瘤DNA中發(fā)現(xiàn)，RET位于10號常染色體長臂，染色體的重組常會導(dǎo)致RET基因中間斷裂后與不同的上游基因發(fā)生融合，進而形成驅(qū)動腫瘤細胞增殖的融合基因。在1990年和2012年先后在甲狀腺乳頭狀癌、肺腺癌和慢性髓系白血病中發(fā)現(xiàn)這一變異。RET的異常激活主要有三種機制包括框內(nèi)RET基因融合，RET基因定向突變和RET基因過表達。

       目前發(fā)現(xiàn)，RET基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1-2％，在甲狀腺乳頭狀癌（約占所有甲狀腺癌的85％）中，其發(fā)生率為10％-20％。甲狀腺髓樣癌（MTC）中RET基因體突變的發(fā)生率約為60%。最常見的突變位點是M918T。其他僅有<1%的RET變異出現(xiàn)的瘤種，包括食管癌、乳腺癌、胰 腺癌等。

       圖1 RET原癌基因在各種癌種中的比例

       攜帶RET融合的癌癥和RET突變的MTC主要依靠這一激活的蛋白激酶維持它們的增殖和生存。這種依賴性稱為“癌基因成癮”，讓這些腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑非常敏感。

       早在2010年Vandetanib被FDA批準(zhǔn)用于甲狀腺髓樣癌，也是有抑制RET融合和M918T點突變活性的藥物，但這個多靶點的靶向藥其實原本的定位是VEGFR抑制劑，類似的還有Cabozantinib, Sorafenib, Lenvatinib等，都被FDA批準(zhǔn)用于甲狀腺癌。但由于對RET的選擇性不高，常出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，包括惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、高血壓等，限制了患者的使用，克服這些的方法就是找到高選擇性RET抑制劑。

       2家腫瘤新秀同場角逐高選擇性RET抑制劑

       Blueprint Medecines和Loxo Oncology，兩家公司的高選擇性RET抑制劑——BLU-667和LOXO-292，同時在2017年初進入I期試驗，都采用了I/II期劑量爬坡并在多個瘤種隊列的方法，開始探索在包括RET融合初治和經(jīng)治的NSCLC，RET突變初治和經(jīng)治甲狀腺髓樣癌和其他RET變異的瘤種，安全和有效性。

       兩個試驗也都基本在同一時間，分別在2018年的AACR和ASCO上發(fā)布試驗了I期試驗結(jié)果。

       表1 BLU-667和LOXO-292 的I/II期試驗基線對比

       從納入人群看，BLU-667納入了RET突變MTC患者比例更高，而LOXO-292更多納入了更多病情更嚴(yán)重的患者，包括身體狀況較弱較高比例ECOG為2分，接受過更多次的激酶抑制劑治療和有腦轉(zhuǎn)移的患者。

       從劑量遞增試驗上看，Loxo-292試驗中在同一患者允許劑量遞增，而BLU-667仍保留原始的3+3劑量遞增方式，使得LOXO-292劑量遞增組雖然較多，但爬坡速度也沒有減慢。最終BLU-667和LOXO-292的II期推薦劑量分別為400mgQD和160mgBID。

       從安全性看，兩藥均安全耐受，沒有出現(xiàn)4級不良反應(yīng)，3級不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。

       從整體療效看，BLU-667和LOXO-292在RET突變?nèi)巳篛RR類似，分別為40%和45%。再RET融合NSCLC和RET突變的MTC人群，LOXO-292的ORR能達到77%和45%。在任何類型的RET融合瘤種中，融合配體無論是否為KIF5B，LOXO-292的ORR均能達到81%。而BLU-667在RET融合NSCLC和RET突變的MTC人群的ORR盡管分別為50%和40%，但在300/400mg QD 劑量組，8周治療ORR為35%，在16周和24周治療后，ORR提升至56%和62%，應(yīng)答率似乎能隨著用藥時間延長而增加。

       基于LOXO-292在I/II期 LIBRETTO-001的試驗結(jié)果，于2018年9月獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定，用于經(jīng)治的攜帶RET基因變異的NSCLC和MTC患者。

       但僅從小樣本量的早期臨床試驗中得出LOXO-292療效優(yōu)于BLU-667的結(jié)論，還為時尚早。

       海外市場和申請上市之爭

       兩家創(chuàng)新藥企繼續(xù)進行療效探索試驗，競爭也開始進入了中國，這個肺癌大國市場。

       2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines達成獨家合作協(xié)議，獲得了包括pralsetinib（BLU-667）、avapritinib、fisogatinib在內(nèi)的三種藥物在大中華區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)，Blueprint Medicines保留這三款藥物在世界其他地區(qū)的相關(guān)權(quán)利。

       2019年基石快速啟動了ARROW study國際多中心中國地區(qū)試驗，7月入組了第一例受試者，12月完成了經(jīng)含鉑化療的RET融合NSCLC隊列的入組，基石計劃2020年下半年提交NMPA上市申請。

       2018年4月，BLU-667獲得美國FDA授予的孤兒藥資格，治療RET融合的NSCLC患者。2019年2月和5月，分別獲得FDA授予的兩個適應(yīng)癥突破性療法認(rèn)定，用于經(jīng)治RET突變MTC患者，和RET融合NSCLC患者。

       而Loxo Oncoloy在2019年1月被禮來以80億美元在收購后，LOXO-292也自然成為禮來用來復(fù)興腫瘤管線的主要產(chǎn)品。2020年1月，禮來也在中國開始了LOXO-292用于RET融合陽性的實體瘤、RET突變的MTC和其他存在RET激活的腫瘤的II期試驗。

       兩者療效數(shù)據(jù)的交鋒又到了2019年，分別在Word Lung和Asco上發(fā)布了I/II期試驗更新結(jié)果。

       禮來的selpercatinib（LOXO-292）在RET融合NSCLC和甲狀腺癌的應(yīng)答率分別能達到68%和62%，基于此，禮來在2020年1月率先獲得用于RET融合NSCLC和甲狀腺癌、RET突變MTC上市申請的優(yōu)先審評。

       Pralsetinib在先前未接受治療、先前接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者中，ORR分別為73%、60%，PFS和DOR都尚未達到?；诖?，Blueprint Medicines也在2020年4月初完成向FDA遞交pralsetinib治療RET融合NSCLC的新藥上市滾動申請（rolling NDA），且也進行優(yōu)先審評申請。

       表2 LOXO-292和BLU-667最近公布的試驗結(jié)果

       獲得優(yōu)先審評資格，意味著NDA將在6個月內(nèi)完成，禮來的LOXO-292于Blueprint，成為全球上市的高選擇性RET抑制劑，而Pralsetinib更有希望成為中國上市的RET抑制劑。

       從BLU-667公布的NSCLC試驗中，似乎應(yīng)答時間和疾病進展時間更長，且4名接受過LOXO-292治療的患者，對BLU-667治療也有應(yīng)答。這意味著本是同臺競爭的LOXO-292和BLU-667，并不需要以更優(yōu)效來占據(jù)市場，而是都能給患者治療選擇。

       基于2020年4月更新的Pralsetinib用于經(jīng)治RET突變MTC試驗數(shù)據(jù)，ORR達到60%, 90%的患者達到18個月的持續(xù)緩解，Blueprint Medicines計劃在2020年第二季度向美國FDA提交針對該適應(yīng)癥的新藥上市申請。

       推動基因組學(xué)癌癥藥物的開發(fā)

       Blueprint Medicines于2008年在美國麻省劍橋成立美國成立，聯(lián)合創(chuàng)始人就包括了大名鼎鼎的，曾經(jīng)領(lǐng)導(dǎo)格列衛(wèi)研發(fā)的科學(xué)家Nicholas Lydon, Brian Druker 和 Charles Sawyers。屆時癌癥基因組學(xué)已在NIH等項目的支持下得到快速發(fā)展，Blueprint在創(chuàng)建之初就是想構(gòu)建一個平臺，用計算機算法分析癌癥基因組數(shù)據(jù)，以尋找癌癥相關(guān)潛在分子異常，包括檢測來自不同癌癥類型的多個數(shù)據(jù)集是否有相同酶的突變，在此基礎(chǔ)上也建立專有化合物文庫，測試可抑制癌癥相關(guān)激酶活性的化合物，BLU-667就是早期開發(fā)的其中一個化合物。

       圖2 Nicholas Lydon等三人在獲得2009年Lasker獎的合影

       Josh Bilenker在癌癥免疫治療藥物開始成為熱門的2013年，仍決定押注在基因組學(xué)上，在美國斯坦福成立了Loxo Oncology，也致力開發(fā)用于治療攜帶罕見突變的癌癥患者。同年，Loxo開始與Array BioPharma達成聯(lián)合開發(fā)合作協(xié)議，Array為Loxo提供化合物設(shè)計等臨床前服務(wù)，Loxo也加大對靶點選擇的投入，這一合作誕生的一系列化合物中就包括了已經(jīng)上市的Vitrakvi，和Loxo-292。

       目前禮來和Blueprint都在正在同步將兩藥在RET變異的NSCLC、MTC一線治療，和RET變異腫瘤12歲以上兒童患者人群推進，包括選擇與培美曲塞+鉑類化療±帕博利珠單抗對比用于治療RET融合陽性NSCLC的III期試驗，RET突變MTC一線治療則與Cabozantinib 或Vandetanib頭對頭比較。

       根據(jù)Pharmadigger數(shù)據(jù)庫，目前其他正在開發(fā)RET抑制劑都處于臨床早期。

       表3 目前正在進行臨床開發(fā)的RET抑制劑